Хелп синдром после родов: Эфферентная терапия как мера профилактики и лечения Hellp-синдрома

Содержание

Преэклампсия и беременность | Ida-Tallinna Keskhaigla

Цель данного информационного листка — предоставить пациенту информацию о природе, возникновении, факторах риска, симптомах и лечении преэклампсии.

Что такое преэклампсия?

Преэклампсия — это возникающее в период беременности заболевание, для которого характерно повышение кровяного давления и наличие белка в моче. Преэклампсия является одним из наиболее частых осложнений беременности. Судороги, напоминающие приступы эпилепсии, возникают при тяжелом течении преэклампсии и являются опасными для жизни.

Какие симптомы могут указывать на развитие преэклампсии?

Повышенное кровяное давление — значения кровяного давления составляют 140/90 мм рт. ст. или выше. Если систолическое (верхнее) или диастолическое (нижнее) кровяное давление поднимается на 30 мм рт. ст. или больше, то такое повышение нельзя оставлять без внимания.

Белок в моче — 300 мг в моче, собранной на протяжении 24 ч, или +1 значение в экспресс-тесте.

Отеки рук, ног или лица, особенно под глазами или если при нажатии на отек на коже остается впадина. Отеки могут возникать у всех беременных и, как правило, безопасны, но на быстро развивающийся отек следует обратить внимание.

Головная боль, которая не проходит после приема обезболивающего.

Нарушения зрения — двоение в глазах или нечеткое зрение, точки или вспышки перед глазами, ауры.

Тошнота или боль в верхней части живота — зачастую эти симптомы ошибочно принимают за расстройство пищеварения или боль в желчном пузыре. Тошнота во второй половине беременности не является нормальной.

Резкое повышение веса — на 2 кг или больше в неделю.

Как правило, наблюдается легкое течение болезни, которое возникает в конце беременности и отличается хорошим прогнозом. Иногда преэклампсия может быстро усугубляться и представлять опасность как для матери, так и для плода. В таких случаях первостепенную важность имеют быстрая диагностика и тщательное наблюдение за матерью и ребенком.

К сожалению, у большинства женщин симптомы проявляются в конечной стадии заболевания. При проявлении вышеописанных симптомов нужно обратиться к своей акушерке, гинекологу или в отделение неотложной помощи Женской клиники.

Называют ли преэклампсию токсикозом беременных?

Ранее преэклампсию действительно называли токсикозом, или токсемией, так как считалось, что причиной заболевания являются токсины, то есть яды в крови беременной женщины.

В чем разница между преэклампсией и гипертензией беременных?

Гипертензия беременных — это рост кровяного давления выше нормального значения после 20-й недели беременности. При гипертензии беременных белка в моче не наблюдается.

Что такое HELLP-синдром?

HELLP-синдром — это одна из наиболее тяжелых форм преэклампсии. HELLP-синдром встречается редко и иногда развивается еще до проявления симптомов преэклампсии. Иногда синдром сложно диагностировать, так как симптомы напоминают колики в желчном пузыре или простуду.

Когда возникает преэклампсия?

Обычно преэклампсия возникает после 20-й недели беременности. Как правило, после родов преэклампсия проходит, но осложнения могут возникать и в течение шести недель после родов, во время которых необходим тщательный контроль состояния. Если к шестой неделе после родов кровяное давление не возвращается к норме, то нужно обратиться к кардиологу, который начнет лечение против гипертензии.

Какова причина преэклампсии?

Причины заболевания до сих пор не ясны, есть только недоказанные гипотезы.

Как болезнь влияет на беременных и беременность?

В большинстве случаев беременность с преэклампсией имеет благоприятный исход и рождается здоровый ребенок. Тем не менее, болезнь очень серьезная и служит одной из самых частых причин смерти ребенка и матери. Преэклампсия поражает почки, печень и другие жизненно важные органы женщины, а при отсутствии лечения может вызвать судороги (эклампсия), кровоизлияние в головной мозг, полиорганную недостаточность и смерть.

Как болезнь влияет на плод?

При преэклампсии плод не получает достаточно кислорода и питательных веществ для роста, и может возникнуть задержка внутриутробного развития. Кроме того, плацента может отделиться от стенки матки еще до рождения ребенка. Поскольку единственным методом лечения преэклампсии являются роды, иногда беременность приходится прерывать преждевременно. До 34-й недели беременности легкие плода еще не созрели, и для подготовки его легких беременной женщине внутривенно вводится стероидые гормоны. Помимо незрелости легких, здоровью недоношенного ребенка угрожают многие другие заболевания.

У кого возникает риск развития преэклампсии?

Преэклампсия наблюдается примерно у 8% беременных, у многих из которых отсутствуют известные факторы риска.

Каковы факторы риска преэклампсии?

Факторы риска, связанные с самой пациенткой

  • Первая беременность

  • Преэклампсия во время предыдущей беременности

  • Возраст более 40 лет или менее 18 лет

  • Повышенное артериальное давление до беременности

  • Диабет, развившийся до или во время беременности

  • Многоплодная беременность

  • Избыточный вес (ИМТ> 30)

  • Системная красная волчанка или другое аутоиммунное заболевание

  • Синдром поликистозных яичников

  • Длительный промежуток между двумя беременностями

Факторы риска, связанные с семьей пациентки

В чем заключается профилактика и лечение преэклампсии

В ходе скрининга первого триместра, или теста Oscar, помимо наиболее часто встречающихся хромосомных заболеваний, также рассчитывается риск преэклампсии. В случае высокого риска беременным рекомендуется принимать аспирин (ацетилсалициловую кислоту) в дозе 150 мг по вечерам до 36-й недели беременности. Это помогает снизить вероятность преэклампсии к 34-й неделе беременности до 80%.

Единственным методом лечения преэклампсии являются роды. Иногда ребенка удается родить естественным путем, но иногда, если болезнь протекает очень остро, необходимо экстренное кесарево сечение. Лучшее время для рождения ребенка — после 37-й недели беременности. Постельный режим, лекарства и, при необходимости, госпитализация иногда могут помочь установить контроль над заболеванием и продлить срок беременности. Зачастую врач направляет женщину с преэклампсией в больницу для наблюдения, так как состояние плода и беременной женщины может внезапно ухудшиться.

Помогает ли постельный режим?

Иногда для взятия легкой преэклампсии под контроль бывает достаточно постельного режима. В этом случае пациентка часто посещает врача, который измеряет артериальное давление, делает анализы крови и мочи и следит за течением заболевания. Состояние плода также часто исследуют с помощью кардиотокограммы (КТГ) и УЗИ.

Используются ли для лечения преэклампсии лекарства?

Повышенное артериальное давление иногда требует медикаментозного лечения. Используемые лекарства имеют мало побочных эффектов, назначенные препараты не оказывают особого воздействия на плод, но очень важны для лечения повышенного кровяного давления матери.

Редким, но очень серьезным осложнением преэклампсии являются судороги. Для профилактики судорог беременной женщине с преэклампсией как во время, так и после родов иногда вводят внутривенно сульфат магния. Для плода это безопасно, но у матери могут возникать побочные эффекты, такие как приливы жара, потливость, жажда, нарушения зрения, легкая спутанность сознания, мышечная слабость и одышка. Все эти побочные эффекты исчезают при прекращении введения лекарства.

Может ли преэклампсия повторяться?

Преэклампсия не обязательно повторяется во время следующей беременности, но основным фактором риска преэклампсии является наличие преэклампсии во время предыдущей беременности (беременностей). Факторы риска рецидива включают в себя тяжесть предыдущего случая и общее состояние здоровья женщины во время беременности. Женщина, у которой ранее была преэклампсия, во время новой беременности или при планировании беременности должна проконсультироваться с гинекологом.

ITK1013
Информационный материал утвержден комиссией по качеству медицинских услуг Восточно-Таллиннской центральной больницы 27.01.2021 (протокол № 2-21).

Клиническая Нефрология » Атипичный гемолитико-уремический синдром при беременности и hellp-синдром. Вопросы дифференциальной диагностики

Известно, что развитие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) может быть связано с беременностью, являющейся триггерным фактором для дебюта наследственной болезни системы комплемента. Однако при беременности возможно развитие тяжелого осложнения гестоза – HELLP-синдрома, также представляющего собой тромботическую микроангиопатию (ТМА). Нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике HELLP-синдрома и аГУС во время беременности и в послеродовом периоде.
Автором делается попытка осмыслить патогенез двух патологических состояний и представить критерии дифференциальной диагностики.
Если в случае аГУС заинтересованность альтернативного пути активации комплемента не вызывает сомнений, то при преэклампсии и HELLP-синдроме активация системы комплемента хоть и происходит, но не единственный и уж точно главный патогенетический путь развития патологического процесса. Однако включение именно данного пути существенно сближает клиническую картину аГУС и HELLP-синдрома.
Одним из аргументов в пользу дифференциальной диагностики служит то обстоятельство, что HELLP-синдром после родов в большинстве случаев полностью нивелируется, тогда как большинство случаев аГУС манифестирует в течение первых 3 месяцев после родов. Вместе с тем наибольшие трудности возникают в ситуациях, когда аГУС развивается в третьем триместре и протекает с поражением печени, напоминая клинические проявления HELLP-синдрома, а HELLP-синдром возникает в послеродовом периоде или, возникнув во время беременности, не купируется в послеродовом периоде.
Процесс дифференциальной диагностики может быть также затруднен в случаях развития поражения печени при аГУС. Возможности терапии аГУС, ассоциированного с беременностью, с применением экулизумаба позволяет эффективно контролировать заболевание у данной категории пациентов.

Ключевые слова: активация комплемента, атипичный гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром, беременность

Известно, что развитие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) может быть связано с беременностью, являющейся триггерным фактором для дебюта наследственной болезни системы комплемента. Отмечено, что аГУС примерно в 10–15% случаев манифестируется у женщин во время беременности и в послеродовом периоде [1, 2].

Однако при беременности возможно развитие тяжелого осложнения гестоза – HELLP-синдрома, также представляющего собой тромботическую микроангиопатию (ТМА). Таким образом, в основе патогенеза обоих заболеваний лежит один и тот же патологический процесс при разнице причинных факторов. Нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике HELLP-синдрома и аГУС во время беременности и в послеродовом периоде [3–5].

Отмечается нечастое развитие ТМА во время беременности, регистрируется 1 случай на 25 тыс. беременностей [6], а распространенность HELLP-синдрома при беременности колеблется от 0,2 до 0,8%, в случае развития преэкламспии повышается до 10–20% [7–9]. Вместе с тем высокий удельный вес тяжелых осложнений и исходов этого патологического процесса требует эффективной дифференциальной диагностики и лечения.

Автором делается попытка осмыслить патогенез двух патологических состояний и представить критерии дифференциальной диагностики.

Генетическая составляющая этиологии аГУС и HELLP-синдрома

Несмотря на разницу генетических профилей аГУС и HELLP-синдрома (табл. 1), следует отметить, что 30–50% случаев при аГУС генетическая аномалия вообще не обнаруживается, что свидетельствует скорее о наличии еще не изученных аномалий, нежели о приобретенном характере заболевания. При HELLP-синдроме такой статистики вообще не имеется.

В ряде генетических исследований, после того как из анализа исключался риск развития преэклампсии, не было показано ассоциации генетических полиморфизмов с риском развития HELLP-синдрома. В частности, указывалось, что в большинстве случаев HELLP-синдром протекает на фоне преэкслампсии и выделение случаев синдрома без преэклампсии приводило к следующему выводу: генетические аномалии ассоциируются с преэклампсией, а не с HELLP-синдромом [16, 17].

Более того, в 10% случаев обнаружены мутации генов, свойственные аГУС, при HELLP-синдроме [18, 19], что позволяет думать о наличии как минимум двух объяснений данной находке – либо аГУС принят ошибочно за HELLP-синдром, либо существуют сочетанные формы или трансформационные варианты этой патологии. Последнее было оформлено предположением в статье H.-M. Tsai (2014), по мнению которого существует возможность старта патологии с HELLP-синдрома во время беременности с последующей трансформацией в аГУС в послеродовом периоде [20].

Патогенетическая составляющая общности и различий аГУС и HELLP-синдрома

Активация системы комплемента при беременности может рассматриваться как физиологически обусловленная. При физиологической беременности сывороточные уровни С3 и С4, а также общий гемолитический комплемент (СН50) повышаются на 10–50% от нормальных величин, что рассматривается как физиологическая легкая гиперактивность системы комплемента [21, 22].

Несмотря на то что при беременности отмечается повышение активности факторов активации компонентов комплемента в крови [23], в мембране трофобласта наблюдается повышенная экспрессия регуляторных белков, снижающих активность системы комплемента, что позволяет реализовать ее нормальное функционирование во время физиологической беременности [24]. К их числу относятся DAF (decay accelerating protein – фактор ускорения распада), МСР (мембранный кофакторный белок) и CD59. Как известно, DAF и МСР регулируют (ингибируют) активность С3-компонента комплемента, а CD59 предотвращает сборку мембранатакующего комплекса (МАС) [25].

При преэклампсии наблюдается более выраженная, чем при физиологической беременности, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, отмечается повышение в крови уровней С3а, С4d, растворимого С5b-9. Также активация комплемента происходит и при HELLP-синдроме [26–28].

R. Rampersad и соавт. (2008) обнаружили ассоциацию компонентов С5b-9 МАС на трофобласте с фибриновыми депозитами в поврежденных ворсинах нормальной плаценты, но гораздо выраженнее процесс наблюдался при преэклампсии [29]. Вместе с тем, несмотря на явные признаки гиперактивности системы комплемента при преэклампсии и HELLP-синдроме, в исследованиях нет четкого ответа на вопрос: является ли активация системы комплемента причиной, или следствием плацентарного повреждения?

В проспективном наблюдении A. M. Lynch и соавт. (2008) за 701 беременной было установлено, что повышение в крови уровня активного фактора В, участвующего в активации комплемента по альтернативному пути, до 20-й недели беременности, служит фактором риска преэклампсии [30].

Если в случае аГУС заинтересованность альтернативного пути активации комплемента не вызывает сомнений, то при преэклампсии и HELLP-синдроме активация системы комплемента хоть и происходит, но не единственная и уж точно главный патогенетический путь развития патологического процесса. Однако включение именно данного пути существенно сближает клиническую картину аГУС и HELLP-синдрома.

Безусловно, рассматривая аГУС и HELLP-синдром, невозможно устраниться и от ряда других причин ТМА, также требующих дифференциальной диагностики при беременности (рис. 1).

Вместе с тем дифференциальная диагностика именно аГУС и HELLP-синдрома представляется наиболее сложной.

Н.Л. Козловская и соавт. (2012) указывают на важность в проведении дифференциальной диагностики аГУС и HELLP-синдрома, отсутствия признаков страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентарного кровотока, чего невозможно ожидать от пациентки с HELLP-синдромом с учетом ведущей роли плаценты в развитии этой патологии и что возможно при аГУС [3].

Однако предполагается определенная роль С5а-компонента в развитии внутриутробной гибели плода. В частности, генетический дефект фактора В, рецепторов к С3, С4, С5, а также применение ингибиторов фактора В, С5а у мышей с антифосфолипидным синдромом делает их устойчивыми к развитию внутриутробной гибели плода [31, 32].

Одним из аргументов в пользу дифференциальной диагностики служит следующее обстоятельство: HELLP-синдром после родов в большинстве случаев полностью нивелируется, тогда как большинство случаев аГУС манифестирует в течение первых 3 месяцев после родов [33, 34]. Вместе с тем наибольшие трудности возникают в ситуациях, когда аГУС развивается в третьем триместре и протекает с поражением печени, напоминая клинические проявления HELLP-синдрома, а HELLP-синдром возникает в послеродовом периоде или, возникнув во время беременности, не купируется в послеродовом периоде. Такие ситуации встречаются нечасто, однако протекают наиболее тяжело и могут заканчиваться летальным исходом.

На рис. 2 представлены дебюты различных заболеваний и патологических состояний, проявляющихся развитием ТМА.

В послеродовом периоде возможно возникновение и антительного варианта аГУС, обусловленного выработкой антител против фактора Н, что, вероятно, обусловлено приобретенной дисфункцией иммунной системы [20].

По мнению R.A. Pagon и соавт. (2014), в случае развития аГУС во время беременности на фоне преэклампсии прогноз при данных сроках манифестации заболевания более благоприятный, чем при манифестации после родов [35]. В первом случае роды нередко приводят к развитию ремиссии болезни, а во втором случае 50–60% женщин погибают. Однако R.A. Pagon и соавт. при этом обозначают аГУС как HELLP-синдром и, вероятно, именно принадлежность патологического процесса к HELLP-синдрому и определяет сравнительную его доброкачественность в послеродовом периоде. Хотя данное предположение работает не всегда. Так, в описании клинического случая Н.Л. Козловской и соавт. (2012) также приводится относительно благоприятный вариант течения аГУС, дебютировавшего на 24-й неделе беременности и леченного плазмообменными процедурами с сохранением нормальных значений гемодинамических и лабораторных показателей в течение года после родов, который, несмотря на отсутствие генетических исследований, в большей степени напоминал аГУС [3].

Интересны данные продолжительного проспективного наблюдения за женщинами после родов. В частности, через 6 месяцев после родов в случае имевшегося HELLP-синдрома из проявлений патологии в 19% случаев сохраняется артериальная гипертензия, в 2% – протеинурия [36]. Спустя 5 лет после перенесенного HELLP-синдрома удельный вес болезней почек, требующих гемодиализа, составляет лишь 2,4% [37]. Можно только предположить, что сохранение в 2,4% тяжелых почечных проявлений может быть обусловлено развитием остаточных явлений вследствие имевшегося ранее тяжелого поражения почек при HELLP-синдроме и развившегося ремоделирования органа (трансформация острого почечного повреждения в хроническую почечную недостаточность), а может быть, и тем, что за аГУС был принят HELLP-синдром.

Возможным объяснением более частого дебюта аГУС именно в послеродовой период является системная активация альтернативного пути по причине наличия обширной раневой поверхности, попадания в материнский кровоток клеток плода, кровотечения и инфекции на фоне потери с плацентарной тканью экспрессировавшихся в ней регуляторных белков (DAF, MCP, CD59) в добавок на фоне генетической предрасположенности к аГУС [33].

В случаях когда имеются мутации генов CFH, CFI, C3 и MCP основная функция контроля активации комплемента и локальной защиты плаценты при беременности возлагается на DAF. Потеря данного элемента контроля вместе с плацентарной тканью сопровождается смещением вектора регуляции системы комплемента в сторону активации.

Терапевтическая составляющая аГУС и ее применение при HELLP-синдроме

К основным терапевтическим технологиям при аГУС относятся плазмотерапия (инфузии плазмы и плазмообмен) и применение экулизумаба. Последний является гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом – каппа-иммуноглобулином, который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии.

Плазмотерапия больных аГУС, связанным с беременностью, как правило, оказывается низкоэффективной и у 76% больных почечное повреждение трансформируется в терминальную стадию хронической почечной недостаточности [33]. Данный факт мало чем отличается от такового при аГУС, не связанном с беременностью. По данным мета-анализа M. Michael и соавт. (2009) терапия свежезамороженной плазмой, а также антикоагулянтами или глюкокортикостероидами не оказывает влияния на смертность и клиническое течение аГУС [38]. Эффективность влияния плазмообмена на смертность при аГУС не имеет хороших доказательств в отношении детей и сомнительна для взрослых [39]. Эффективность плазмотерапии скорее распространяется на отдельные случаи аГУС и может рассматриваться в качестве основы терапии при достижении ремиссии заболевания и отсутствии прогрессирования органного поражения в последующем. Кроме того, плазмотерапия применяется в период отсутствия экулизумаба, после его получения больным плазмотерапия отменяется.

Применение экулизумаба при аГУС, ассоциированном с беременностью, продемонстрировало положительный результат на течение болезни.

В клиническом случае, описанном M.P. Mussoni и соавт. (2014), у 26-летней женщины в 2010 г. предположили аГУС, при том что клинических проявлений заболевания не отмечалось [40]. Однако у двоих из ее четырех братьев и сестры болезнь манифестировалась. Генетический анализ продемонстрировал наличие у нее гомозиготной мутации фактора Н. В 2012 г. она забеременнела и на 8-й неделе при первичном обследовании не демонстрировала клинических проявлений болезни. Спустя месяц у нее появились тяжелая артериальная гипертензия, явления гемолиза и незначительное снижение уровня тромбоцитов крови, протеинурия – 810 мг/сут. Ей было проведено 30 плазмообменов на протяжении последующих 6 недель. В течение уже первых 9 дней терапии наблюдалось непродолжительное улучшение, которое в последующем сменилось более выраженным гемолизом и тромбоцитопенией. Функция почек оставалась нормальной, однако было принято решение о назначении экулизумаба. На 5-е сутки от момента старта терапии экулизумабом у больной нормализовался уровень тромбоцитов, нивелировались явления гемолиза, снизилась протеинурия. Беременность была пролонгированной, антигипертензивная терапия включала назначение α-метил-допы. На 38-й неделе женщину родоразрешили путем кесарева сечения. Родилась здоровая девочка весом 3650 г.

C. Mackaness, F. Fleszler (2014) представили случай терапии экулизумабом 39-летней женщины, госпитализированной на 37-й неделе беременности с явлениями преэклампсии [41]. Ей было выполнено кесарево сечение. После родов отмечено резкое снижение уровня гемоглобина со 110 до 57 г/л, тромбоцитов – с 200 до 57×109/л, шизоцитоз в периферической крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 2011 МЕ/л. Развилась олигурия, повысился уровень креатинина с 0,64 до 5,15 мг/дл, АсАТ – с 17 до 210 ЕД/л. Был диагностирован HELLP-синдром, предполагался аГУС. На фоне плазмотерапии (инфузии свежезамороженной плазмы и плазмообмены) улучшились гематологические показатели, однако почечная функция прогрессивно ухудшалась, пациентке стали выполнять гемодиализ. Спустя 3 недели была выполнена пункционная нефробиопсия и обнаружены признаки тромботической микроангиопатии. Авторами в качестве диагноза был определен аГУС. Начата терапия экулизумабом. Вследствие быстрого положительного ответа в течение 48 часов была отменена плазмо- и диализная терапия.

В описании клинического случая A. Kourouklaris и соавт. (2014) представлены данные 23-летней женщины с аГУС, которой на 31-й неделе беременности было экстренно выполнено кесарево сечение по причине нефротической протеинурии (7/сут), артериальной гипертензии (180/100 мм рт.ст.) и выраженных отеков [42]. Через пять дней после операции у нее развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое почечное повреждение, тонико-клонические судороги на фоне гипертонического криза. Уровень ЛДГ крови – 3254 МЕ/л, креатинина – 4,9 мг/дл, тромбоцитов – 40×109/л. Были начаты плазмообмены дважды в день на протяжении 22 дней и диализная терапия. Состояние больной улучшилось (уровень креанина снизился до 2,8 мг/дл, ЛДГ – до 605 МЕ/л, уровень тромбоцитов повысился до 141×109/л). Однако через месяц вновь отмечено ухудшение почечной функции (уровень креатинина повысился до 8 мг/дл), прогрессирование тромбоцитопении до 80×109/л. Больной был назначен экулизумаб, что постепенно привело к снижению креатинина до 1,5 мг/дл, отмене диализной терапии, нормализации уровня тромбоцитов и гемоглобина.

В литературе нами обнаружено только одно описание применения экулизумаба при HELLP-синдроме. R.M. Burwick и B.B. Feinberg (2013) представили данные 36-летней первородящей с 26-недельной беременностью, госпитализированной с явлениями преэклампсии и HELLP-синдрома [43]. Применение экулизумаба по схеме, применяемой для терапии аГУС, привело к купированию отека легких, резистентного к лазиксу, нормализации на 6-е сутки ЛДГ, АсАТ, количества тромбоцитов и уровня гаптоглобина, снижению артериального давления. В описании не указывается на состояние почечной функции, приводятся лишь значения протеинурии, составившей на 16-й день терапии 4522 мг.

Больная была родоразрешена на 29-й неделе путем кесарева сечения. Родился ребенок весом 1220 г, по шкале Апгар 4 и 8 баллов на 1-й и 5-й минутах соответственно.

Несмотря на общие черты в патогенезе HELLP-синдрома и аГУС, лечение эти двух состояний существенно различается. По данным мета-анализа, проведенного S. Appenzeller и соавт. (2011), при HELLP-синдроме в 39,2% случаев назначаются глюкокортикоиды, в 21,5% – ацетилсалициловая кислота, в 35,3% – антикоагулянты, 15,7% – внутривенный иммуноглобулин и только в 5,9% – плазмаферез, в 7,8% – инфузии свежезамороженной плазмы [44]. Помимо этого диагностика HELLP-синдрома предполагает экстренное родоразрешение. В исследовании M.Y. Owens и соавт. (2013) у пациенток с послеродовой ТМА применение плазмообмена сопровождалось нормализацией уровня тромбоцитов крови и снижением ЛДГ, что скорее отражает наличие дефицита факторов, регулирующих (ингибирующих) активацию комплемента и восполняемых, по мнению исследователей, за счет плазмы донора [5]. Таким образом, наличие активации комплемента, в т.ч. по альтернативному пути, в ряде клинических ситуаций не исключает возможности применения технологий плазмотерапии и экулизумаба при HELLP-синдроме. В настоящее время приобретает актуальность проблема не столько лечения HELLP-синдрома экулизумабом, сколько его своевременное применение в случаях развития аГУС при беременности и послеродовом периоде, а также в сложных диагностических случаях, когда дифференциальная диагностика между аГУС и HELLP-синдромом затруднительна.

Выводы

Таким образом, развитие аГУС во время беременности и послеродового периода делает необходимым проведение дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом. Данный процесс может быть затруднен в случаях развития поражения печени при аГУС, а также его дебюта во время беременности. Показано наличие процесса активации комплемента при HELLP-синдроме, что становится объединяющей чертой патогенеза двух патологических состояний. Возможности терапии аГУС, ассоциированного с беременностью, с применением экулизумаба позволяет эффективно контролировать заболевание у данной категории пациентов.

  1. Besbas N., Karpman D., Landau D., Loirat C., Proesmans W. , Remuzzi G., Rizzoni G., Taylor C.M., Van de Kar N., Zimmerhackl L.B.; European Paediatric Research Group for HUS.A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006;70:423–31.
  2. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009;361:1676–87.
  3. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012;3:44–9.
  4. Noris M., Remuzzi G. Genetics and genetic testing in hemolyticuremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin. Nephrol. 2010;30:395–408.
  5. Owens M.Y., Martin Jr. J.N., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B., Martin R.W. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfusion and Apheresis Science. 2013;48:51–7.
  6. Dashe J.S., Ramin S.M., Cunningham F.G. The long-term consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet. Gynecol. 1998;91:662–8.
  7. Sibai B.M. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet. Gynecol. 2004;103:981–9.
  8. Haram K. The HELLP syndrome: clinical issues and management. A review. BMC Pregnancy Childbirth. 2009;9(1):8.
  9. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010;376(9741):631–44.
  10. Abildgaard U., Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013;166:117–23.
  11. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide french series comparing children and adults. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8:554–62.
  12. Maga T.K., Nishimura C.J., Weaver A.E. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum. Mutat. 2010;31:1445–60.
  13. Westra D., Vernon K.A., Volokhina E.B. Atypical hemolytic uremic syndrome and genetic aberrations in the complement factor H-related 5 gene. J. Hum. Genet. 2012;57:459–64.
  14. Greenbaum L.A. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Adv. Pediatr. 2014;61:335–56.
  15. Abarrategui-Garrido C., Melgosa M., Peña-Carrión A., de Jorge E.G., de Córdoba S.R., López-Trascasa M., Sánchez-Corral P. Mutations in Proteins of the Alternative Pathway of Complement and the Pathogenesis of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Am. J. Kidney Dis. 2008;52:171–80.
  16. Conde-Agudelo A., Villar J., Lindheimer M. World Health Organization systematic review of screening tests for preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2004;104:1367–91.
  17. Buimer M., Keijser R., Jebbink J.M. Seven Placental Transcripts Characterize HELLP-syndrome. Placenta. 2008;29:444–53.
  18. Fang C.J., Fremeaux-Bacchi V., Liszewski M.K. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood. 2008;111:624–32.
  19. Salmon J.E., Heuser C., Triebwasser M. Mutations in complement regulatory proteins predispose to preeclampsia: a genetic analysis of the PROMISSE cohort. PLoS Med. 2011;8:e1001013.
  20. Tsai H.-M. A Mechanistic Approach to the Diagnosis and Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Transfusion. Med. Reviews. 2014;28:187–97.
  21. Abramson S.B., Buyon J.P. Activation of the complement pathway: comparison of normal pregnancy, preeclampsia, and systemic lupus erythematosus during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 1992;28(3e4):183–7.
  22. Richani K., Soto E., Romero R. Normal pregnancy is characterized by systemic activation of the complement system. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2005;17(4):239–45.
  23. Wells M., Bennett J., Bulmer J.N. Complement component deposition in uteroplacental (spiral) arteries in normal human pregnancy. J. Reprod. Immunol. 1987;12(2):125–35.
  24. Tedesco F., Narchi G., Radillo O. Susceptibility of human trophoblast to killing by human complement and the role of the complement regulatory proteins. J. Immunol. 1993;151(3):1562–70.
  25. Lynch A.M., Salmon J.E. Dysregulated Complement Activation as a Common Pathway of Injury in Preeclampsia and Other Pregnancy Complications. Placenta. 2010;31:561–7.
  26. Рогов В.А., Шилов Е.М., Козловская Н.Л. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола. Тер. архив. 2004;76(12):58–64.
  27. Buurma A., Cohen D., Veraar K. Preeclampsia is characterized by placental complement dysregulation. Hypertension. 2012;60(5):1332–7.
  28. Dennya K.J., Coultharda L.G., Finnellc R.H. Elevated complement factor C5a in maternal and umbilical cord plasma in preeclampsia. J. of Reprod. Immun. 2013;97:211–6.
  29. Rampersad R., Barton A., Sadovsky Y., Nelson D.M. The C5be9 membrane attack complex of complement activation localizes to villous trophoblast injury in vivo and modulates human trophoblast function in vitro. Placenta. 2008;29(10):855–61.
  30. Lynch A. M., Murphy J.R., Byers T. Alternative complement pathway activation fragment Bb in early pregnancy as a predictor of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008;198(4):385–9.
  31. Holers V.M., Girardi G., Mo L. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibodyinduced fetal loss. J. Exp. Med. 2002;195(2):211–20.
  32. Girardi G., Berman J., Redecha P. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest. 2003;112(11):1644–54.
  33. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F. Pregnancy-Associated Hemolytic Uremic Syndrome Revisited in the Era of Complement Gene Mutations. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;21:859–67.
  34. Noris M., Caprioli J., Bresin E. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844–59.
  35. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. GeneReviews (Seattle, WA): University of Washington, 2014. P. 8–38.
  36. Sep S., Verbeek J., Koek G. Clinical differences between early-onset HELLP syndrome and early-onset preeclampsia during pregnancy and at least 6 months postpartum. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010;202(271):1–5.
  37. Habli M., Eftekhari N., Wiebracht E. Long-term maternal and subsequent pregnancy outcomes 5 years after hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009;201(385):1–5.
  38. Michael M., Elliott E.J., Ridley G.F. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst. Rev. 2009;1:CD003595.
  39. Kappler S., Ronan-Bentle S., Graham A. Thrombotic Microangiopathies (TTP,HUS, HELLP). Emerg. Med. Clin. N. Am. 2014;32:649–71.
  40. Mussoni M.P., Veneziano F.A., Boetti L. Innovative therapeutic approach: Sequential treatment with plasma exchange and eculizumab in a pregnant woman affected by atypical hemolytic-uremic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2014;51(2):134–6.
  41. Mackaness C., Fleszler F. Eculizumab in the successful treatment of postpartum atypical hemolytic uremic syndrome – a case report. NKF 2014 Spring Clinical Meetings Abstracts. Am. J. Kidney Dis. 2014;63(5):75.
  42. Kourouklaris A., Ioannou K., Athanasiou I. Postpartum thrombotic microangiopathy revealed as atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab: a case report. J. Med. Case Rep. 2014;8:307.
  43. Burwick R.M., Feinberg B.B. Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome. Placenta. 2013;34:201–3.
  44. Appenzeller S., Souza F.H.C., Wagner Silva de Souza A. HELLP Syndrome and Its Relationship with Antiphospholipid Syndrome and Antiphospholipid Antibodies. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:517–23.

Информация об авторе:
Батюшин М.М. – профессор кафедры внутренних болезней с основами общей физиотерапии № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ
E-mail: [email protected]

Послеродовая преэклампсия

Все еще в группе риска

Матерям из группы риска послеродовой преэклампсии можно выдать этот гибкий браслет в качестве напоминания о необходимости проявлять бдительность в отношении симптомов и следить за артериальным давлением даже после того, как они отправятся домой. Браслет также напоминает медработникам, которые могут видеть ее в послеродовой период, о том, что она недавно родила и все еще может подвергаться риску развития преэклампсии или эклампсии. Акт надевания браслета на пациента вызывает важный разговор о симптомах, о которых нужно знать и действовать. Щелкните изображение выше, чтобы приобрести браслеты «Все еще в опасности».

Послеродовая преэклампсия: часто задаваемые вопросы

Что такое послеродовая преэклампсия?

Послеродовая преэклампсия — это серьезное состояние, связанное с высоким кровяным давлением. 1 Это может случиться с любой женщиной, которая только что родила ребенка. Он имеет почти те же черты, что и преэклампсия или другие гипертензивные расстройства беременности, но не влияет на ребенка.

Что вызывает послеродовую преэклампсию?

Определенной причины преэклампсии нет. Родоразрешение в большинстве случаев является неотложным лечением, а не излечением. «После родов матке требуется время, чтобы сбросить слизистую оболочку, поэтому этот процесс может быть причиной задержки, которая иногда наблюдается при [послеродовой преэклампсии] после родов», — говорит Джеймс Н. Мартин, доктор медицинских наук, бывший президент Американского колледжа акушеров. и гинекологов и член Медицинского консультативного совета Фонда преэклампсии.Также возможно, что это состояние начинается во время беременности, но не проявляет признаков или симптомов до тех пор, пока не родится ребенок.

Когда возникает послеродовая преэклампсия?

Послеродовая преэклампсия чаще всего возникает в течение первых семи дней после родов 2 , хотя вы все еще подвержены риску послеродовой преэклампсии в течение шести недель после родов.

Можно ли заболеть послеродовой преэклампсией без преэклампсии во время беременности?

Да, можете; на самом деле, вы можете подвергаться еще большему риску, если у вас не было преэклампсии во время беременности. 3

Какие факторы риска связаны с послеродовой преэклампсией?

Факторы риска послеродовой преэклампсии очень похожи на факторы, связанные с преэклампсией во время беременности, однако любая женщина, независимо от предыдущего опыта проблем с артериальным давлением, веса, диеты или физических упражнений, подвергается риску.

Что я могу сделать для предотвращения или лечения послеродовой преэклампсии?

Изучите тревожные признаки преэклампсии и обратите внимание на свое тело, чтобы сразу заметить симптомы! Ключевым моментом является ранняя диагностика путем распознавания и правильной реакции на симптомы. Своевременное лечение спасает жизни. Лишение сна, послеродовая депрессия, повышенное внимание к новорожденному и незнание нормального послеродового опыта — все это способствует более легкому игнорированию или пропуску признаков проблемы. Предупреждающие признаки, описанные в приведенной здесь инфографике, вызывают беспокойство, и вам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если вы заметите любой из них.

У меня симптомы. Я позвонила своему лечащему врачу, но ответа не получила.

Доверяйте своим инстинктам и ВСЕГДА обращайтесь за медицинской помощью, если вы плохо себя чувствуете или чувствуете, что что-то не так. Обратитесь в отдел труда и доставки (L&D) или в отделение неотложной помощи и сообщите им, что вы недавно родили. Сообщите своему акушеру или акушерке о своем решении обратиться за медицинской помощью.

Я обратился в отделение неотложной помощи, и меня отправили домой, и теперь я чувствую себя хуже. Что я должен делать?

Если вы испытываете настораживающие признаки послеродовой преэклампсии, вернитесь в отделение неотложной помощи, попросите осмотреть вас у акушера и сообщите, что вы недавно родили. Сообщите своему поставщику медицинских услуг, что вы испытываете симптомы и находитесь в больнице. Доверяй своим инстинктам; возьмите друга или любимого человека, чтобы он защищал вас, если это возможно.

Если вы знаете, что можете явиться в L&D в послеродовой период, обратитесь прямо туда, чтобы ускорить оказание услуг. Не все больницы могут принимать пациентов в родильных отделениях после родов. По этой причине мы рекомендуем большинству женщин обращаться в отделение неотложной помощи.

Могу ли я кормить грудью, если после родов меня отправили домой на лекарства от высокого кровяного давления?

Лечение высокого кровяного давления при грудном вскармливании требует согласования между матерью, акушером и педиатром. Крайне важно, чтобы артериальное давление матери контролировалось, а преимущества раннего грудного вскармливания признавались и расставлялись в приоритете. Время от времени твердо придерживающиеся мнения могут ошибаться в сторону «защиты новорожденного» от воздействия лекарств. Однако лекарства от высокого кровяного давления не имеют или имеют минимальный риск для новорожденного.

В ранний послеродовой период (до семи дней после родов) женщины, перенесшие преэклампсию, подвергаются наибольшему риску — большую часть этого риска можно снизить с помощью эффективного контроля артериального давления.

Предпочтение отдается определенным препаратам при грудном вскармливании?

В общем, лекарства, а часто и комбинации лекарств, следует выбирать с учетом их эффективности. Выбор провайдера будет в значительной степени зависеть от его клинического опыта. При тяжелой гипертензии могут понадобиться комбинации препаратов с разным механизмом действия: 1) β-адреноблокаторы, эффективно снижающие частоту сердечных сокращений, 2) сосудорасширяющие средства, открывающие мелкие кровеносные сосуды, и 3) диуретики, помогающие избавиться от лишней жидкости с мочеиспусканием.

Специальные препараты 4 :

Нифедипин применяли при беременности для уменьшения схваток без явных побочных эффектов на плод. Он используется в некоторых практиках для облегчения болезненного «спазма сосков» у кормящих женщин. 5

Лабеталол: Из-за низкого уровня лабеталола в грудном молоке количество, проглатываемое младенцем, невелико, и не ожидается, что оно вызовет какие-либо побочные эффекты у доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Для большинства младенцев не требуется никаких специальных мер предосторожности. 6

Фуросемид — мочегонное средство, уменьшающее объем циркулирующей крови. Лечение особенно важно для женщин с опасными для жизни состояниями, такими как отек легких, сердечная недостаточность и очень тяжелая гипертензия. Были высказаны опасения, что уменьшение объема материнской крови может уменьшить объем грудного молока. Это беспокойство усугубляется необходимостью беременностей, когда ребенок может родиться преждевременно, а наладить грудное вскармливание сложно. В ответ на эти опасения фуросемид был изучен как средство для подавления лактации, и нет никаких доказательств того, что он подавляет выработку молока.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — это агенты, открывающие кровеносные сосуды для снижения давления. Они обладают особыми полезными свойствами для женщин с диабетом или заболеваниями почек. Существует множество вариантов этих ингибиторов, но исследования показали, что использование эналаприла во время грудного вскармливания может быть наиболее эффективным при минимальном воздействии на ребенка.

Должен ли я продолжать принимать сульфат магния после родов? Если так, то как долго?

Сульфат магния назначают до родов для снижения риска судорог у матери, эклампсии. Большинство протоколов рекомендуют продолжение в течение 24 часов после родов, когда риск судорог остается высоким. В некоторых случаях, таких как неполный контроль артериального давления или опасный клинический профиль, курс лечения может превышать 24 часа.

Что мне следует есть после рождения ребенка, чтобы улучшить свое здоровье?

Питание после родов имеет решающее значение для хорошего здоровья. Brigham & Women’s Hospital предлагает эту информацию о послеродовом питании после преэклампсии.

  • 1 Креанга, А. (2017). Смертность, связанная с беременностью, в США, 2011–2013 гг. Акушерство и гинекология, стр. 6.
  • 2 Аль-Сафи, З.Э. (2011). Отсроченная послеродовая преэклампсия и эклампсия. ACOG, 1102-1107.
  • 3 Бигелоу, Калифорния (2014). Факторы риска развития поздней послеродовой преэклампсии у женщин без преэклампсии в анамнезе. АЙОГ
  • 4 Гипертензия во время беременности: Лечение гипертонических расстройств во время беременности. (2010). NICE Clinical Guildlines, 11
  • 5 Хеберт, М. (2005). Фармакокинетика и фармакодинамика атенолола во время беременности и после родов. Журнал клинической фармакологии, 45: 25-33.
  • 6 LactMed: База данных о лекарствах и лактации. (н.д.). Получено с Toxnet: https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm

Экулизумаб для лечения послеродового синдрома HELLP и аГУС — клинический случай

Введение

Преэклампсия — это заболевание, характерное для беременных, поражающее 3–5% всех беременностей (1, 2). Он проявляется впервые возникшей артериальной гипертензией после 20 недель беременности и протеинурией. Плацента занимает центральное место в патогенезе заболевания, соединяя мать с плодом (3). Интерфейс матери и плода представляет собой зону, где генетически отличающиеся ткани эмбрионального происхождения встречаются с материнским кровообращением, эндотелием и иммунной системой. Часто называемая болезнью теорий, общепринятое мнение состоит в том, что преэклампсия поражает эндотелий матери, вызывая нарушение функции эндотелия, что приводит к гипертензии и протеинурии (2). В своей тяжелой форме преэклампсия может привести к задержке роста плода, недоношенности, а у матери может вызвать органную недостаточность в почках и печени, а также эклампсию. Кроме того, преэклампсия может иметь долгосрочные неблагоприятные сердечно-сосудистые последствия для матери и новорожденного (4). Развитие плаценты считается неадекватным, особенно в процессе трансформации материнской спиральной артерии, когда клетки трофобласта внедряются с материнской стороны в децидуальную оболочку и превращают артерии в кондуиты с низким сопротивлением, также замещая материнский эндотелий (5-7). Как правило, это ремоделирование маточных артерий отсутствует или не полностью, особенно при тяжелой форме преэклампсии. Высокое сопротивление в суженных маточных артериях вызывает турбулентный кровоток в межворсинчатое пространство плаценты, вызывая окислительный стресс и механическое повреждение ворсинок плаценты. Возникающее в результате повреждение увеличивает выделение плацентой микрочастиц и медиаторов воспаления, что приводит к генерализованной эндотелиальной активации и дисфункции (8, 9). ). Эти последовательные события в области взаимодействия матери и плода приводят к артериальной гипертензии матери и другим симптомам, описанным выше.

Синдром HELLP был впервые охарактеризован Вайнштейном в 1982 году как отдельный синдром, часто проявляющийся вместе с преэклампсией, но встречающийся и отдельно (10, 11). HELLP-синдром характеризуется гемолизом, повышением активности печеночных ферментов и низким уровнем тромбоцитов. Часто требуется наблюдение на уровне интенсивной терапии и симптоматическая терапия. Патогенез синдрома до сих пор остается в тени. Синдром HELLP имеет общие черты с тромботическими микроангиопатиями (ТМА), такими как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС). ТМА присутствуют при различных группах заболеваний с общими чертами микроангиопатического гемолиза, тромбоцитопении и повреждения органов в результате микротромбов. При ТТП генетический дефект или, как в подавляющем большинстве случаев, приобретенные аутоантитела против дезинтегрина и металлопротеиназы с мотивом 13 тромбоспондина типа 1 (ADAMTS13), фермента, расщепляющего активированный фактор фон Виллебранда (vWF), вызывают образование необычно больших активированные мультимеры vWF на эндотелиальных клетках, приводящие к тромбоцитарным тромбам в мелких сосудах и гемолизу. Типичный ГУС вызывается шига-токсином, продуцирующим бактериальную инфекцию (особенно Escherichia coli ), тогда как атипичный ГУС (аГУС) относится к типу ТМА, в основе которого лежит генетический дефицит регуляторов альтернативного пути системы комплемента, который при наличии триггера может вызвать клиническое течение заболевания (12, 13). Лечение аГУС, одобренное FDA, представляет собой инфузию антагониста комплемента С5 экулизумаба, который предотвращает образование мембраноатакующего комплекса (МАК) (рис. 1). Клинически HELLP имеет те же симптомы, что и классические ТМА: гемолиз, тромбоцитопения и органные нарушения, наблюдаемые в печени. В зависимости от используемой классификации ТМА синдром HELLP обычно классифицируется как часть вторичной или приобретенной ТМА (таблица 1).

Рисунок 1 . Экулизумаб ингибирует терминальный путь активации комплемента. Активация комплемента может быть инициирована тремя путями активации, каждый из которых приводит к образованию С5-конвертаз, обладающих способностью активировать терминальный путь, ведущий к образованию МАК на поверхности-мишени. На этой схематической иллюстрации системы комплемента показаны ее наиболее важные активаторы (черным шрифтом) и ингибиторы (красным). Активаторы могут быть мембраносвязанными (овальные) или растворимыми (треугольные). Альтернативный путь активируется спонтанно на всех поверхностях, которые не допускают ингибирования растворимым регуляторным фактором H (FH). FH действует как кофактор для инактивации C3b в iC3b фактором I (FI). Тромбомодулин (TM) усиливает активность кофактора FH. Расщепленный фактор B (FB) вместе с активатором C3b образует конвертазу альтернативного пути, которая обладает способностью расщеплять C3 до C3b, создавая амплификационную петлю активации альтернативного пути. Классический путь активации комплемента может быть инициирован, например, связыванием иммунных комплексов с C1q, в то время как лектиновый путь активируется связыванием маннозы с лектином (MBL) или связыванием фиколинов, например, со структурами углеводов на микробах. Активация лектинового пути приводит к тому, что связанные с маннозой сериновые протеазы 1 и 2 (MASP-1 и MASP-2, не изображены) расщепляют компоненты комплемента C4 и C2 с образованием конвертазы классического пути C4bC2b. Ингибитор C1 (C1inh) и C4bp являются растворимыми регуляторами классического пути, в то время как мембранный белок-кофактор (MCP) и рецептор комплемента 1 (CR1) являются мембраносвязанными регуляторами ранних путей комплемента. Образование конвертазы С5 инициирует терминальный путь активации комплемента и расщепления С5 в отсутствие связанных с поверхностью регуляторов фактора ускорения распада (DAF) и MCP. Сборка MAC регулируется поверхностно-связанным регулятором CD59.(протектин). Расщепление C3 в ранних путях и C5 в терминальных путях высвобождает анафилатоксины C3a и C5a и приводит к воспалению. Экулизумаб представляет собой гуманизированное рекомбинантное антитело против белка комплемента С5, которое ингибирует расщепление С5 конвертазами С5, тем самым регулируя протромботические и провоспалительные эффекты активации комплемента. Пациент, описанный в этом отчете, был проверен на наличие генетических мутаций в генах, кодирующих фактор H ( CFH ), FHR5 и MCP, CFI, CFB, THBD и ADAMTS13 ( ADAMTS13 ), регулятор каскада коагуляции vWF (не показан). Результаты генетического тестирования были отрицательными.

Таблица 1 . Диагностические критерии HELLP и аГУС.

В этом клиническом случае мы сообщаем о пациентке с осложненной ТМА, вызванной беременностью, и успешном курсе лечения.

Представление клинического случая

29-летняя первобеременная женщина в гестационном возрасте 34+2 года была направлена ​​в амбулаторную клинику университетской больницы Хельсинки с болью в верхней части живота. Первоначально ее кровяное давление было умеренно повышенным (133/9).1 мм рт. ст.), а тест-полоска мочи положительна на белок. Первоначально сообщаемая боль в верхней части живота постепенно уменьшалась. На УЗИ плод имел нормальный биофизический профиль (БФП), оценка массы тела соответствовала кривой роста -2 SD . Кардиотокография (КТГ) в норме. Гемоглобин крови (Hb) 115 г/л, тромбоциты 158 Е9/л (норма 150–360 Е9/л), аланинаминотрансфераза (АЛТ) в норме (23 Е9/л). Анализ мочи дал положительный результат на белок (+2), расчетная протеинурия составила 1,6 г/24 часа. Было принято решение начать лечение кортизоном, чтобы облегчить созревание легких ребенка. Пациент был выписан с планом вернуться на следующий день для контрольного осмотра и второй дозы кортизона. В соответствии с графиком пришла на контроль на 34+4 неделе беременности. АД 147/87 мм рт.ст., АЛТ 23, тромбоциты 177, КТГ и ДДП плода на УЗИ в норме. Ее выписали и назначили повторное обследование. Во второй половине того же дня боль в верхней части живота вернулась и неуклонно усиливалась к вечеру. Она вернулась в больницу в 2:20 утра. У нее были тянущие боли в верхней части живота, беспокойство, ее дважды рвало, и она чувствовала дрожь. Артериальное давление было явно повышено до 170/9.4 мм рт. ст., тест-полоска на белок в моче резко положительная, АЛТ повышен на уровне 159, гемоглобин 122, тромбоциты 172. Поступила в предродовое отделение. В 4 часа утра у нее заболела голова. Начата антигипертензивная терапия (лабеталол 100 мг 3 раза). Экскреция белка с мочой достигала максимума ночью и составляла 13 г/сут. В последующем у нее началась рвота, появились боли в верхней половине живота, головная боль, а на КТГ-мониторинге — децелерации. В 7:11 утра пациентка была переведена в родильное отделение, и, поскольку шейка матки была раскрыта на три сантиметра, плодные оболочки были искусственно разорваны для индукции родов. В то же время лабораторные исследования были завершены с Hb 122, тромбоцитами 172. Лактатдегидрогеназа (ЛД), однако, в это время была явно повышена до 1231 Ед/л. На КТГ децелерации продолжались и при сохранении брадикардии было выполнено экстренное кесарево сечение. Младенец мужского пола (1960 г, -2 SD ) родился в 7.25 утра с рН пупочной артерии 7.05, БЭ -6.80, по шкале Апгар 1/6/8. Кровопотеря во время операции составила 400 мл.

В 9 утра после кесарева сечения тромбоциты у матери были низкими — 49, гемоглобин 102. К обеду АЛТ повысился до 1800, ЛД 3570, уровень креатинина сыворотки 153 (мкмоль/л), а тромбоциты снизились до 33. Нарушение свертывания крови, на что указывает низкий уровень фибриногена (1,1 г/л, референтные значения 2–4 г/л) и высокий уровень D-димера фибрина (30,2 мг/л, <0,5 мг/л). . Было небольшое кровотечение из раны кесарева сечения, на которую наложены дополнительные швы. В это время вводили восемь единиц тромбоцитов. Уровень калия повысился с 4,7 до 5,6 (ммоль/л). Отчетливо наблюдался гемолиз. Проба Кумбса была отрицательной. Выделение мочи составило всего 10 мл/ч. Лабораторный анализ показал явно тяжелое заболевание с признаками поражения как почек, так и печени. Кроме того, имело место нарушение свертывающей системы, проявляющееся значительным свертыванием крови и выраженным фибринолизом одновременно. Инфузия магния сульфата была начата из-за гиперрефлексии, которая считается прогностическим признаком судорог, тяжелого осложнения преэклампсии. Начато внутривенное введение дексаметазона 10 мг, пациент переведен в отделение интенсивной терапии (ОИТ).

Далее выданы лабораторные анализы для дифференциальной диагностики других неотложных состояний (табл. 2). Активность ADAMTS13 была нормальной 62% (40–130%), что исключает ТТП. Уровни комплемента сыворотки С3 (0,52 г/л, 0,71–1,41 г/л) и С4 (0,07 г/л, 0,12–0,34 г/л) были низкими. Уровень растворимого терминального комплекса комплемента (С5b-9, 971 нг/мл, <366 нг/мл) был повышен в первые сутки после родов. Антифосфолипидные антитела не обнаружены, серология инфекции на гепатиты В и С, ВИЧ отрицательна. В образце кала возбудители, вызывающие типичный ГУС, дали отрицательный результат.

Таблица 2 . Хронология диагностики и лечения заболевания.

Пациентке была проведена плазмаферез в первый и второй день после родов, а в течение курса лечения трижды проводился гемодиализ (2, 4 и 6 дни после родов).

На третьи сутки после родов пациентка стабилизировалась и переведена обратно в послеоперационную палату Женской больницы под наблюдение и продолжена симптоматическая терапия. Гипертензию лечили амлодипином по 10 мг 2 раза в сутки и лабеталолом по 200 мг 3 раза в сутки. На четвертые сутки после родов тромбоциты продолжали снижаться, и пациентке был поставлен диагноз аГУС. Часто дифференциальная диагностика с HELLP-синдромом и аГУС заключается в спонтанном выздоровлении больных HELLP обычно на третьи сутки после родов. Было начато лечение экулизумабом (900 мг в/в). Больному была сделана пневмококковая вакцинация и начат профилактический прием антибиотиков (пенициллинов). Пациентка получила все вместе четыре еженедельные дозы экулизумаба (900 мг), и она начала быстро восстанавливаться. Ей не потребовался дополнительный гемодиализ после ее третьего гемодиализа на шестой день после родов (рис. 2). Функция почек постепенно восстанавливалась, количество тромбоцитов повышалось, гемолиз разрешался. Через четыре недели после родов уровни С3 и С4 в плазме нормализовались.

Рисунок 2 . Отдельные лабораторные показатели наблюдались на ранних стадиях заболевания и в сроки проведения плазмафереза, гемодиализа и введения экулизумаба. На панели (A) представлена ​​динамика показателей гемоглобина в крови, на панели (B) уровень креатинина в сыворотке, на панели (C) число тромбоцитов, а на панели (D) D- димер значений фибрина в течение 17-дневного периода наблюдения.

Генетическое тестирование не выявило известных полиморфизмов генов. Ее проверили на мутации регулятора комплемента фактора Н (9).0129 CFH ), белок 5, родственный фактору H ( FHR5 ), и мембранный кофакторный белок ( MCP ), фактор I инактиватора альтернативного пути комплемента ( CFI ), фактор активатора альтернативного пути B ( CFB ) и следующие компоненты коагуляционного каскада: ADAMTS13 , тромбомодулин ( THBD ) и внутриклеточный фермент диацилглицеролкиназа E ( DGKE ), мутации которых являются известными причинами аГУС (14). Кроме того, антитела к фактору H также не были обнаружены. № 9Обнаружен дефицит 0129 C4 .

Таким образом, у нашей пациентки была тяжелая преэклампсия, и она соответствовала диагностическим критериям HELLP-синдрома. Хотя генетическое тестирование на аГУС оставалось отрицательным, клиническое течение заболевания (особенно тяжелое острое повреждение почек) и ответ на лечение (особенно экулизумаб) свидетельствовали о том, что у нашей пациентки был аГУС, вызванный беременностью.

Обсуждение

У первобеременной, описанной выше, был диагностирован тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром и аГУС, вызванный беременностью. Известных генных мутаций, которые могли бы предрасполагать к аГУС, обнаружено не было. Дифференциальный диагноз между типами ТМА, ТТП, ГУС/аГУС и вторичными ТМА, такими как синдром HELLP, важен. Особенно ТТП должна быть выявлена ​​на ранней стадии, так как заболевание лечится быстрым ежедневным плазмообменом до достижения ремиссии (15).

В настоящее время лабораторные методы анализа генетических мутаций, потенциально вызывающих аГУС, позволяют выявить мутации только в 40–60% случаев аГУС, что оставляет возможность ложноотрицательных результатов. Следовательно, отрицательный результат теста на мутации не исключает истинного аГУС (16). Редко аГУС индуцируется после беременности и родов. В этих случаях в течение следующих трех лет у ~50% развилась хроническая болезнь почек (ХБП), у некоторых даже терминальная стадия болезни почек (ТХПН). При обнаружении генетических мутаций у 85% может развиться ХБП или ХПН (17).

Общепризнанно, что при гипертензивных нарушениях беременности воспаление плаценты приводит к дисфункции эндотелия. Если целостность эндотелия нарушена, это приводит к активации комплемента и коагуляции (18). Также предполагается, что разрушение материнского эндотелия способствует материнской заболеваемости в более позднем возрасте, связанной с тяжелой преэклампсией и другими гипертензивными нарушениями беременности (2, 19). Было показано, что поврежденный эндотелий функционирует ненормально даже спустя годы после исчезновения первоначальных диагностических симптомов (20–23).

У 46% пациентов с HELLP описаны генные мутации в регуляторах альтернативного пути системы комплемента (24, 25). На ранних сроках беременности, когда формируется плацента, активация системы комплемента проявляется в повышенном уровне Bb в сыворотке крови у пациенток, у которых позднее развилась преэклампсия (26). Активация системы комплемента наблюдалась при тяжелой преэклампсии и HELLP-синдроме, а повышенные уровни терминального комплекса (C5b-9) были обнаружены в моче пациенток с тяжелой преэклампсией. У пациентов с синдромом HELLP повышенная активация системы комплемента была показана функциональным тестом и, кроме того, недостаточностью экспрессии CD55 и CD59., что приводит к снижению регуляции и усилению активации системы комплемента (27–29).

Существует много общего между HELLP-синдромом и аГУС. В обоих состояниях явно участвуют эндотелиальные нарушения с последующей активацией комплемента и коагуляции. При тяжелой преэклампсии и HELLP-синдроме экулизумаб, назначаемый при ранних признаках тяжелого заболевания и ТМА, может быть полезен для защиты почек и материнского эндотелия (30). Сохранение целостности эндотелия потенциально может защитить пациента от долгосрочных рисков для здоровья, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Как правило, при ТМА, связанных с беременностью, клинические признаки гемолиза и тромбоцитопении исчезают примерно через 3 дня. Если активность заболевания сохраняется дольше, следует продолжить дифференциальную диагностику и только после этого рассматривать альтернативное лечение (например, экулизумаб). Раннее начало лечения экулизумабом принесет пользу женщинам, так как предотвратит повреждение почек и сведет к минимуму турбулентность эндотелия и системное воспаление. Экулизумаба, введенного достаточно рано и всего за одну или две дозы, возможно, будет достаточно, чтобы остановить турбулентность и остановить каскад событий (31). С одной стороны, экулизумаб — очень дорогой препарат, а с другой — стоимость реанимации, плазмафереза, гемодиализа, возможной трансплантации почки, не говоря уже об эмоциональных последствиях для матерей и семей, остается неоценимой.

В итоге наш пациент был тяжело болен, у него гемолиз, нарушение свертывания крови, поражение печени и почечная недостаточность, что требует госпитализации в отделение интенсивной терапии и гемодиализа. Возможно, что экулизумаб, если бы его начали применять раньше, при первых признаках HELLP-синдрома, мог бы оказаться полезным при более позднем течении заболевания, потенциально смягчая повреждение почек и, таким образом, предотвращая потребность в гемодиализе и более поздние ХБП. Следовательно, в эпоху современной иммунологической медицины можем ли мы сделать для матерей и семей больше, чем просто ждать и надеяться на лучшее?

Заявление об этике

Этическая экспертиза и одобрение не требовались для исследования с участием людей в соответствии с местным законодательством и институциональными требованиями. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

AL и JH-E разработали идею рукописи и написали рукопись. JH-E и MH участвовали в диагностической и терапевтической помощи пациенту. Все авторы рассмотрели и отредактировали рукопись и одобрили ее окончательный вариант для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Лисонкова С., Джозеф К. С. Заболеваемость преэклампсией: факторы риска и исходы, связанные с ранним и поздним началом заболевания. Am J Obstet Gynecol . (2013) 209:544.e1–e12. doi: 10.1016/j.ajog.2013.08.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Burton GJ, Redman CW, Roberts JM, Moffett A. Преэклампсия: патофизиология и клинические последствия. БМЖ. (2019) 366:12381. doi: 10.1136/bmj.l2381

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

3. Redman CWG, Сарджент, Иллинойс. Иммунология преэклампсии. Am J Reprod Immunol. (2010) 63:534–43. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00831.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Hauspurg A, Ying W, Hubel CA, Michos ED, Ouyang P. Неблагоприятные исходы беременности и будущие сердечно-сосудистые заболевания у матери. Клин Кардиол . (2018) 41: 239–46. doi: 10.1002/clc.22887

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. «Большие акушерские синдромы» связаны с нарушениями глубокой плацентации. Am J Obstet Gynecol . (2011) 204:193–201. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Преэклампсия, семинар. Ланцет . (2010) 376: 631–44. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60279-6

CrossRef Full Text | Google Scholar

7. Онг С.С., Бейкер П.Н., Мэйхью Т.М., Данн В.Р. Ремоделирование лучевых артерий миометрия при преэклампсии. Am J Obstet Gynecol . (2005) 192:572–9. doi: 10.1016/j.ajog.2004.08.015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Germain SJ, Sacks GP, Soorana SR, Sargent IL, Redman CW. Системное воспалительное праймирование при нормальной беременности и преэклампсии: роль циркулирующих микрочастиц синцитиотрофобласта. J Иммунол. (2007) 178:5949–56. doi: 10.4049/jimmunol.178.9.5949

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Таннетта Д., Маслюкайте И., Ватиш М., Редман С., Сарджент И. Обновление внеклеточных везикул, полученных из синцитиотрофобласта, при нормальной беременности и преэклампсии. J Reprod Immunol . (2017) 119:98–106. doi: 10.1016/j.jri.2016.08.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Вайнштейн Л. Синдром гемолиза, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов: тяжелое последствие артериальной гипертензии во время беременности. Am J Obstet Gynecol . (1982) 142:159–67. doi: 10.1016/S0002-9378(16)32330-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Сибай Б.М. Диагностика, противоречия и лечение синдрома гемолиза, повышенных ферментов печени и низкого количества тромбоцитов. Акушерство Гинекол . (2004) 103:981–91. doi: 10.1097/01.AOG. 0000126245.35811.2a

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Джордж Дж. Н., Нестер С. М. Синдромы тромботической микроангиопатии. N Engl J Med . (2014) 371: 654–66. doi: 10.1056/NEJMra1312353

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Haller H. Тромботическая микроангиопатия и почки. Нефролог . (2019) 14:100–7. doi: 10.1007/s11560-019-0320-4

CrossRef Full Text | Google Scholar

14. Броклебанк В., Вуд К.М., Кавана Д. Тромботическая микроангиопатия и почки. Clin J Am Soc Нефрол . (2018) 13:300–17. doi: 10.2215/CJN.00620117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

15. Pourrat O, Coudroy R, Pierre F. Дифференциация тяжелого синдрома HELLP и тромботической микроангиопатии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и других имитаторов. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . (2015) 189:68–72. doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.03.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Райна Р., Кришнаппа В., Блаха Т., Канн Т., Хайн В., Берк Л. и др. Атипичный гемолитико-уремический синдром: обновленная информация о патофизиологии, диагностике и лечении. Тер Афер Циферблат. (2019) 23:4–21. doi: 10.1111/1744-9987.12763

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Брюэль А., Кавана Д., Норис М., Дельмас Ю., Вонг Э.К.С., Бресин Э. и др. Гемолитико-уремический синдром при беременности и в послеродовом периоде. Clin J Am Soc Нефрол . (2017) 12:1237–47. doi: 10.2215/CJN.00280117

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Джокиранта Т.С. ГУС и атипичный ГУС. Кровь. (2017) 129: 2847–56. doi: 10.1182/blood-2016-11-709865

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Паау Н.Д., Лели А.Т. Сердечно-сосудистые осложнения после преэклампсии. В: Керхоф ПЛМ, Миллер В.М., ред. Анализ сердечно-сосудистой функции в зависимости от пола. Чам: Springer International Publishing (2018). п. 455–70. doi: 10.1007/978-3-319-77932-4_28

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Агатиса П.К., Несс Р.Б., Робертс Дж.М., Костантино Дж.П., Куллер Л.Х., Маклафлин М.К. Нарушение функции эндотелия у женщин с преэклампсией в анамнезе: показатель сердечно-сосудистого риска. Am J Physiol Hear Circ Physiol . (2004) 286:1–3. doi: 10.1152/ajpheart.00298.2003

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Germain AM, Romanik MC, Guerra I, Solari S, Reyes MS, Johnson RJ, et al. Эндотелиальная дисфункция: связь между преэклампсией, привычным невынашиванием беременности и будущими сердечно-сосудистыми событиями? Гипертония . (2007) 49:90–5. doi: 10.1161/01.HYP.0000251522.18094.d4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Kvehaugen AS, Dechend R, Ramstad HB, Troisi R, Fugelseth D, Staff AC. Эндотелиальная функция и циркулирующие биомаркеры нарушаются у женщин и детей после преэклампсии. Гипертония . (2011) 58:63–9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.172387

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

23. Станхевич А.Е. Остаточная сосудистая дисфункция у женщин с преэклампсией в анамнезе. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . (2018) 315:R1062–R71. doi: 10.1152/ajpregu.00204.2018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

24. Fakhouri F, Jablonski M, Lepercq J, Blouin J, Benachi A, Hourmant M, et al. Мутации фактора H, мембранного кофактора и фактора I у пациентов с HELLP-синдромом. Кровь . (2008) 112:4242–545. doi: 10.1182/blood-2008-03-144691

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Vaught AJ, Braunstein EM, Jasem J, Yuan X, Makhlin I, Eloundou S, et al. Мутации зародышевой линии в альтернативном пути комплемента предрасполагают к синдрому HELLP. Обзор JCI . (2018) 3:0–13. doi: 10.1172/jci.insight.99128

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Lynch AM, Murphy JR, Byers T, Gibbs RS, Neville MC, Giclas PC, et al. Фрагмент активации альтернативного пути комплемента Bb на ранних сроках беременности как предиктор преэклампсии. Am J Obstet Gynecol . (2008) 198:385.e1–e9. doi: 10.1016/j.ajog.2007.10.793

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

27. Burwick RM, Velásquez JA, Valencia CM, Gutiérrez-Marín J, Edna-Estrada F, Silva JL, et al. Активация терминального комплемента при преэклампсии. Акушерство Гинекол . (2018) 132:1477–85. doi: 10.1097/AOG.0000000000002980

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Vaught AJ, Gavriilaki E, Hueppchen N, Blakemore K, Yuan X, Seifert SM, et al. Прямые доказательства активации комплемента при синдроме HELLP: связь с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.

➜