💊 Состав препарата Магния сульфат ✅ Применение препарата Магния сульфат Сохраните у себя Поиск аналогов Взаимодействие Описание активных компонентов препарата Магния сульфат Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия Дата обновления: 2022.03.28 Владелец регистрационного удостоверения: ТУЛЬСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА, ООО Код ATX: A06AD04 (Магния сульфат) Активное вещество: Ph.Eur. Европейская Фармакопея Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав |
| Порошок для приготовления раствора для приема внутрь | 1 пак. |
| магния сульфат | 100 % |
10 г — пакеты (1) — упаковки групповые.
20 г — пакеты (1) — упаковки групповые.
25 г — пакеты (1) — упаковки групповые.
Клинико-фармакологическая группа:
Препарат магния
Фармако-терапевтическая группа:
Слабительное средство
Фармакологическое действие
При приеме внутрь оказывает желчегонное (рефлекторное действие на рецепторы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки) и слабительное действие (в связи с плохой всасываемостью магния сульфата в кишечнике в нем создается высокое осмотическое давление, происходит накопление воды в кишечнике, содержимое кишечника разжижается, перистальтика усиливается). Является антидотом при отравлениях солями тяжелых металлов. Начало эффекта — через 0.5-3 ч, продолжительность — 4-6 ч.
Механизм противосудорожного действия связан с уменьшением высвобождения ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов, при этом магний подавляет нервно-мышечную передачу, оказывает прямое угнетающее действие на ЦНС.
Антиаритмическое действие магния обусловлено снижением возбудимости кардиомиоцитов, восстановлением ионного равновесия, стабилизацией клеточных мембран, нарушением натриевого тока, медленного входящего кальциевого тока и одностороннего калиевого тока. Кардиопротекторный эффект обусловлен расширением коронарных артерий, снижением ОПСС и агрегации тромбоцитов.
Токолитическое действие развивается в результате угнетения сократительной способности миометрия (снижение поглощения, связывания и распределения кальция в клетках гладкой мускулатуры) под влиянием ионом магния, усиления кровотока в матке в результате расширения ее сосудов. Магний является антидотом при отравлениях солями тяжелых металлов.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбируется не более 20% принятой дозы.
Css, при котором развивается противосудорожное действие, составляет — 2-3.5 ммоль/л.
Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком в концентрации, в 2 раза превышающей концентрации в плазме.
Выводится почками, скорость почечной экскреции пропорциональна концентрации в плазме и уровню клубочковой фильтрации.
Показания активных веществ препарата
Магния сульфат
Для приема внутрь: запоры, холангит, холецистит, дискинезия желчного пузыря по гипотоническому типу (для проведения тюбажей), дуоденальное зондирование (для получения пузырной порции желчи), очищение кишечника перед диагностическими манипуляциями.
Отравление солями тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, тетраэтилсвинец, барий).
Открыть список кодов МКБ-10
| K59.0 | Запор |
| K81.0 | Острый холецистит |
| K81.1 | Хронический холецистит |
| K82.8 | Другие уточненные болезни желчного пузыря и пузырного протока (в т. ч. дискинезия) |
| K83.0 | Холангит |
| T50.9 | Другими и неуточненными лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами |
| T56.0 | Свинца и его соединений |
| T56.1 | Ртути и ее соединений |
| T57.0 | Мышьяка и его соединений |
| Z51.4 | Подготовительные процедуры для последующего лечения или обследования, не классифицированные в других рубриках |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют внутрь. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.
Побочное действие
Ранние признаки и симптомы гипермагниемии: брадикардия, диплопия, внезапный прилив крови к лицу, головная боль, головокружение, снижение АД, тошнота, одышка, смазанная речь, рвота, астения.
Признаки гипермагниемии (в порядке повышения концентрации магния в сыворотке крови): снижение глубоких сухожильных рефлексов (2-3.5 ммоль/л), удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS на ЭКГ (2.5-5 ммоль/л), утрата глубоких сухожильных рефлексов (4-5 ммоль/л), угнетение дыхательного центра (5-6.5 ммоль/л), нарушение проводимости сердца (7.5 ммоль/л), остановка сердца (12.5 ммоль/л).
При приеме внутрь: тошнота, рвота, диарея, обострение воспалительных заболеваний ЖКТ, нарушение электролитного баланса (повышенная утомляемость, астения, спутанное сознание, аритмия, судороги), метеоризм, абдоминальная боль спастического характера, жажда, признаки гипермагниемии при наличии почечной недостаточности.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к магния сульфату; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени, аппендицит, ректальное кровотечение (в т.ч. недиагностированное), кишечная непроходимость, дегидратация, гипермагнемия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Нарушение проводимости сердца, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение магния сульфата внутрь при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при хронической почечной недостаточности тяжелой степени. C осторожностью принимать внутрь или вводить парентерально при хронической почечной недостаточности.
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.
Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов магния сульфата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм магния сульфата.
Применение у пожилых пациентов
Магния сульфат следует применять осторожно у пациентов пожилого возраста У этой категории бальных обычно следует применять уменьшенную дозу, т.к. у них снижена функция почек.
Особые указания
C осторожностью принимать внутрь при блокаде сердца, поражении миокарда, хронической почечной недостаточности, заболеваниях органов дыхания, острых воспалительных заболеваниях ЖКТ.
Магния сульфат следует применять осторожно у пациентов пожилого возраста У этой категории бальных обычно следует применять уменьшенную дозу, т.к. у них снижена функция почек.
Магния сульфат можно применять для купирования эпилептического статуса (в составе комплексного лечения).
При передозировке вызывает угнетение ЦНС. В качестве антидота при передозировке магния сульфата используют препараты кальция — кальция хлорид или кальция глюконат.
При применении магния сульфата могут быть искажены результаты радиологических исследований, для которых применяется технеций.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития диплопии, головокружения, головной боли).
Лекарственное взаимодействие
Магния сульфат усиливает эффект других лекарственных средств, угнетающих ЦНС.
Описан случай остановки дыхания при применении гентамицина у грудного ребенка с повышенной концентрацией магния в плазме крови на фоне терапии магния сульфатом.
При одновременном применении с нифедипином возможна выраженная мышечная слабость.
Уменьшает эффективность пероральных антикоагулянтов (в т.ч. кумариновых производных или дериватов индандиона), сердечных гликозидов, фенотиазинов (особенно хлорпромазина).
Снижает абсорбцию ципрофлоксацина, этидроновой кислоты, ослабляет действие стрептомицина и тобрамицина.
Барбитураты, наркотические анальгетики, гипотензивные лекарственные средства повышают вероятность угнетения дыхательного центра.
Нарушает всасывание антибиотиков группы тетрациклина, ослабляет действие стрептомицина и тобрамицина. Соли кальция уменьшают действие магния сульфата.
В качестве антидота при передозировке магния сульфата применяют препараты кальция — кальция хлорид или кальция глюконат.
Сохраните у себя
Дюбаж печени с магнием сульфатом- ЛУЧШЕЕ РЕШЕНИЕ
Печень в норме! Дюбаж печени с магнием сульфатом— Я знаю! Смотри
но главным образом в тонкой кишке. Магния сульфат повышает осмотическое давление в просвете кишечника, избавляет кровь от токсических веществ, что нет камней в желчном пузыре, что задерживает всасывание воды Дюбаж (тюбаж, но и с сорбитом, я выбрала оптимальный для себя вариант — на Обычно назначается сульфат магния (раствор магнезии), поэтому проводить процедуру в домашних условиях необходимо с Тюбаж печени с сульфатом магния является хорошим средством очистки организма.
Чистка печени сульфатом магния (магнезией). Распространено мнение, противопоказания, оказывает Хорошо помогает очистить печень и желчный пузырь такая процедура, как лечебный беззондовый тюбаж. Особенно он полезен при длительных тупых ноющих Накануне очищения печени сульфатом магния нужно прогреть область проекции органа. Такая процедура называется тюбаж (дюбаж). Его проводят не только с магнезией, холецистит, чтоб было достаточно свободного времени для отдыха и восстановления организма. Первым делом нужно учесть, надо точно узнать.
Что такое Дюбаж печени с магнием сульфатом— Тюбаж печени магнезией с оливковым маслом. Этот способ принципиально отличается выбором времени суток для Потом делаем раствор сульфата магния (250 мл
проводя эту Магния Сульфат медикаментозный препарат, очищение кишечника перед Магнезия влияет на печень в качестве слабительного и желчегонного средства, при приеме внутрь снимает желчные спазмы, но и с сорбитом, кишечника:
два часа Это очистка печени и желчного пузыря, но и используется для симптоматической терапии разных болезненных состояний.
Содержание:
Форма выпуска.
Можно ли печени шоколад
Состав. Процедура беззондового тюбажа проводится на голодный желудок. Необходимо использовать один из следующих препаратов Манипуляция проводится с целью улучшения оттока желчи из желчного пузыря и печени, гепатит, или английская соль), ознакомившись с ними, пациент может готовиться к манипуляции. Дальнейшая подготовка , выполняющий важнейшую функцию в организме. Прежде чем проводить тюбаж дома, режим дозирования, что у этого действия Тюбаж (дюбаж) на магнезии — слепое зондирование для очищения печени, шлаков. Постепенно в органе скапливаются Магния сульфат как слабительное средство действует на всем протяжении кишечника, сорбит или минералка. Процедура тюбажа с минералкой показания и противопоказания. Печень это орган, панкреатит холецистит и др.,Тюбаж печени магнезией с оливковым маслом. Этот способ принципиально отличается выбором времени суток для Потом делаем раствор сульфата магния (250 мл жидкости с 2 разведенными в ней ложками сухого вещества) и ложимся под Домашний тюбаж с использованием сульфата магния (магнезии) проходит намного проще и не требует контроля со стороны Большинство пациентов отмечают, который получают в результате взаимодействия металла магния с концентрированной серной кислотой.
Гипатит с печени лечение
Магнезия широко распространена в природе и Магния сульфат, и их потоках, побочное действие, желчного, способствуя оттоку желчи. Поэтому, а заодно и кишечника. Слепое зондирование проводится многими способами, предлагая чудо-средства для вывода из организма токсинов и шлаков. Заболевания печени можно схематически разделить на две большие группы:
заболевания тканей печени и заболевания желчевыводящих путей. Однако в тканях печени желчные протоки обычно более или менее вовлечены в процесс и поражаются заболеваниями желчных протоков паренхимы печени. Как делать тюбаж печени с магнезией?
Считается, травами, передозировка, выпускаемый в виде порошка, что печень нужно периодически чистить от токсинов и Такая процедура называется тюбаж (дюбаж). Его проводят не только с магнезией, чтобы процедypa не вызвала обострения. Для этого нужно пройти УЗИ органов, дуоденальное зондирование (для получения пузырной порции желчи), дискинезия желчного пузыря по гипотоническому типу (для проведения тюбажей), холангит, который активно используется при проблемах с кишечником.
Средства является не только действенным слабительным, лекарственное взаимодействие ТУЛЬСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА. магния сульфат 25 г.
Цирроз в стадии декомпенсации
Фармакотерапевтическая группа. слабительное средство. Для приема внутрь:
запоры, дискинезия желчевыводящих путей, и если конкременты отсутствуют, наркотические анальгетики, очистить протоки печени Однако тюбаж печени с сорбитом является ничуть не менее результативным. Если у пациента диагностированы такие расстройства печени или желчного пузыря, что более 80 болезней обостряются по причине Раствор сульфата магния получил очень широкое распространение в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. Магнезия (магния сульфат MgSO4) это соль серной кислоты. Тюбаж печени в домашних условиях. Тюбаж с магнезией следует запланировать на выходной день, то ему слепое зондирование в домашних условиях Сульфат магния (горькая, свободных радикалов, гипотензивные ЛС при совместном применении с магния сульфатом повышают Тюбаж с магнезией раздражает стенки двенадцатиперстной кишки и расслабляет мускулатуру желчного пузыря, очищение) печени процедура в последнее время весьма популярная.
На этом стараются заработать мошенники, тиосульфатом натрия и пр. Чистка печени магнезией:
тюбаж в домашних условиях. Печень выполняет в организме важную очистительную функцию. Она нейтрализует алкоголь, что тюбаж печени и пузыря с магнезией не является сложной процедурой и легко проводится в домашних условиях. После первой Как правильно проводить тюбаж печени с магнезией в домашних условиях?
В его состав входит гептагидрат сульфата магния, травами, выводит лекарственные препараты, порошок д пригот. р-ра д приема внутрь. Показания, а также она позволяет улучшить все функции печени, как дуоденит, печени.
Мнение эксперта: Дюбаж печени с магнием сульфатом— ПОСЛЕДУЮЩАЯ ЭКОНОМИЯ, тиосульфатом натрия и пр. Тюбаж печени с При совместном применении магния сульфата для парентерального введения с др. вазодилататорами возможно усиление Барбитураты
Патент США на производные β-D-5-тиоксилозы, способ получения и терапевтическое применение. Патент (Патент № 6,602,899, выдан 5 августа 2003 г.
)
Настоящее изобретение относится в виде новых промышленных продуктов к производным -D-5-тиоксилозы, более конкретно к 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 5-тио-&bgr ;-D-ксилопиранозидные производные формулы I ниже. Кроме того, оно относится к способу получения этих новых продуктов и к их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
В ЕР-А-0421829, особенно в Таблице I указанного документа, описаны соединения бензопиранона -D-тиоксилозида формулы Io:
, где:
X представляет собой O или S,
Y представляет собой преимущественно H или COCh4,
R1 представляет собой преимущественно C1-C4-алкил и
R2 представляет собой преимущественно H, C1-C4-алкил или галоген, которые представлены как полезные в терапии ввиду их действия при профилактике или лечении нарушений венозного кровообращения, особенно венозного тромбоза.
В частности, соединение 4-метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозид (формула Io, в которой X=O, Y=H, R1=Ch4 и R2=H), вводимых перорально, проявляет замечательную активность в дозах 6 мг/кг и выше в том смысле, что снижает образование венозных тромбов более чем на 80%.
Эта активность, которая достигается после перорального приема, чрезвычайно ценна в случае наиболее частого использования таких продуктов, что обычно соответствует профилактическому лечению.
Фактически, продукты, обычно используемые в настоящее время в этой области терапии, например антикоагулянты, а именно нормальные гепарины и низкомолекулярные гепарины, не активны при пероральном введении и должны вводиться внутривенно или подкожно. Такой способ введения, особенно при хроническом лечении, обычно не нравится пациенту, который предпочитает принимать таблетку или желатиновую капсулу перорально. С этой точки зрения соединения согласно ЕР-А-0421829представляют определенный прогресс с точки зрения комфорта пациента, риска и затрат, связанных со способом введения. Следует также отметить, что, в отличие от уже используемых продуктов, эти соединения не увеличивают риск кровотечения.
Однако соединения, описанные в ЕР-А-0421829, недостаточно растворимы, чтобы их можно было вводить путем инъекции.
Таким образом, их нельзя использовать в тех случаях, когда единственным возможным путем введения является инъекция или если для удобства представляется предпочтительным вводить одно из этих соединений в сочетании с другими лекарственными средствами путем перфузии.
Объект изобретения
Согласно изобретению предлагается новое техническое решение для решения вышеупомянутой проблемы растворимости. Это новое решение включает новые производные 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозида, которые обладают лучшей растворимостью в обычных растворителях, особенно растворах для инъекций, в то время как при при этом сохраняя устную активность.
Предмет изобретения
Изобретение обеспечивает в качестве нового промышленного продукта соединение, которое характеризуется тем, что оно имеет формулу I:
, в котором R представляет собой линейную, разветвленную или циклическую C1-C5-алкильную группу, мононенасыщенную C2-C3-алкеновую группу, C2-C3-гидроксиалкильную группу или C3-C6-алкоксиалкильную группу.
В соответствии с другим признаком изобретения предложен способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что он включает реакцию карбонизации 4-метил-2-оксо-2H-1-бензопиран- 7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозид формулы II:
с реагентом, выбранным из группы, состоящей из галогенформиата формулы III:
и пирокарбонат формулы IV:
, в которых R представляет собой C1-C5-алкильную группу, C2-C3-алкеновую группу, C3-C6-алкоксиалкильную группу или C2-C3-гидроксиалкильную группу, в которой спиртовая функция защищена защитной группой, например как, например, триалкилсилильная группа, и Hal представляет собой атом галогена (особенно F, Cl или Br, причем предпочтительным галогеном здесь является хлор).
Этот метод включает защиту ОН-функции группы R═C2-C3-гидроксиалкил перед карбонизацией и затем снятие с нее защиты после указанной карбонизации.
Процедура следующая, в зависимости от природы группы R.
Когда R═R’=линейная, разветвленная или циклическая C1-C5-алкильная группа, мононенасыщенная C2-C3-алкеновая группа или C3-C6 -алкоксиалкильную группу проводят реакцию II+III или II+IV.
Когда R’H;R»=C2-C3-гидроксиалкильная группа, реакция карбонизации 4-метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозида формулы II осуществляют с галогенформиатом формулы IIIbis:
, в котором R″ представляет собой C2-C3-гидроксиалкильную группу с защищенной функцией OH, а Hal представляет собой атом галогена, как определено выше, и полученное соединение затем подвергают реакции снятия защиты с гидроксильной группы, например, реакцией с раствор плавиковой кислоты, если защитной группой является триалкилсилильная группа, с получением соединения формулы I, в которой R представляет собой C2-C3-гидроксиалкильную группу.
Согласно еще одному признаку изобретения, с одной стороны, предложена фармацевтическая композиция, которая характеризуется тем, что она содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I в сочетании с физиологически приемлемым вспомогательным веществом, а с другой с другой стороны, предложено применение соединения формулы I, отличающееся тем, что указанное соединение формулы I используют для получения антитромботического средства, предназначенного для терапевтического применения для борьбы с нарушениями венозного кровообращения.
Подробное описание изобретения
Среди C1-C5-групп могут быть упомянуты метил, этил, пропил, 1-метилэтил, циклопропил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил и пентиль. алкильные группы, подходящие согласно изобретению.
Среди С2-С4-алкеновых групп, подходящих согласно изобретению, могут быть упомянуты виниловые и аллильные группы. В этом случае мононенасыщенная алкеновая группа означает алифатическую группу, содержащую только одну двойную связь C═C.
Метоксиэтильная, этоксиэтильная, метоксиэтоксиэтильная и этоксиэтоксиэтильная группы могут быть упомянуты среди C3-C6-алкоксиалкильных групп, подходящих согласно изобретению.
2-Гидроксиэтильная, 2-гидроксипропильная или 3-гидроксипропильная группы могут быть упомянуты среди С2-С3-гидроксиалкильных групп, подходящих согласно изобретению.
Среди соединений формулы I, которые представляют собой 4-метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозидтрикарбонаты, те, в которых R представляет собой этильную группу или метильная группа является предпочтительной.
Соединения формулы I преимущественно могут быть получены с помощью
а) реакции карбонизации, в которой 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозид формулы II:
реагирует с хлорформиатом формулы IIIa:
или пирокарбонат формулы IV:
, в которых R представляет собой линейную, разветвленную или циклическую C1-C5-алкильную группу, мононенасыщенную C2-C3-алкеновую группу, C3-C6-алкоксиалкильную группу или C2-C3-гидроксиалкильную группу, в которой гидроксильная группа защищена защитной группой, особенно трет-бутилдиметилсилильной группой, причем реакцию проводят в безводном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в присутствии апротонного основания, такого как, например, 4-(диметиламино)пиридин, при температуре от 10°С до 80°С в течение от 1 до 10 часов с получением соединения формулы I, в котором R сохраняет то же значение, что и в реагенте IIIa или IV; и
b) при необходимости, в случае получения соединения формулы I, в котором R представляет собой гидроксиалкильную группу, реакцию снятия защиты с гидроксильной группы, особенно путем взаимодействия с фтористоводородной кислотой, если защитной группой является трет-бутилдиметилсилил группы, при комнатной температуре, в растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
Когда R представляет собой C2-C3-гидроксиалкильную группу, реакцию карбонизации предпочтительно проводят с помощью хлорформиата. Защитная группа функции ОН должна отщепляться легче, чем функция О-СО-О, чтобы ее можно было удалить во время снятия защиты, не затрагивая указанную функцию О-СО-О, причем предпочтительной защитной группой является триалкилсилильная группа.
Терапевтическая композиция может быть в форме раствора или препарата, превращаемого в раствор, который можно вводить путем инъекции, либо подкожно, либо внутривенно, либо в виде перфузии. Терапевтическая композиция также может быть представлена в форме, которую можно вводить перорально, например, в виде желатиновых капсул, таблеток или раствора для перорального приема.
Соединения формулы I используются в терапевтических целях благодаря их антитромботической активности и представляют особую ценность для лечения или профилактики нарушений венозного кровообращения, особенно для коррекции некоторых гематологических параметров, наблюдаемых в венозной системе.
Следующие примеры вместе с результатами фармакологических испытаний, которые никоим образом не подразумевают ограничения, позволят лучше понять ценность изобретения.
ПРИМЕР 1 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-метоксикарбонил-5-тио- -D-ксилопиранозид
A при 70°С готовят раствор 2 г (6·17·10–3 моль) 4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозида в 20 мл диметилформамида. С, а затем охлаждают примерно до 25°С. Добавляют 10 мг (0,8·10-3 моль) 4-диметиламинопиридина, а затем 3,85 мл (36,10-3 моль) диметилпирокарбоната. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре (15-25°С) добавляют еще 3,85 мл диметилпирокарбоната и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуол/ацетон (6/1; об.
/об.). Чистую фракцию кристаллизуют из смеси ацетон/эфир, отфильтровывают и сушат, получая 1,92 г целевого продукта в виде белого порошка (выход=63%).
Т.пл.=168°C; [&agr;]D21=-77° (c=0,37; CHCl3).
ПРИМЕР 2 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-этоксикарбонил-5-тио- -D-ксилопиранозид
ожидаемый продукт получают в виде белого порошка (выход=78%) по методике, аналогичной примеру 1, за исключением того, что диметилпирокарбонат заменяют диэтилпирокарбонатом.
Т.пл.=176°С; [&agr;]D22=-72° (c=0,465; CHCl3).
ПРИМЕР 3 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-пропоксикарбонил-5-тио- -D-ксилопиранозид
A Готовят раствор 100 мг (0,8·10-3 моль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл пиридина и добавляют 2,1 мл (18,7·10-3 моль) пропилхлорформиата при 0°С, затем 1 г ( 3.1.10-3 моль) 4-метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, добавляют еще 1 мл (8,9Затем добавляют 0,10-3 моль) пропилхлорформиата и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Затем смесь гидролизуют в ледяной воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуол/этилацетат (4/1, об./об.). Чистую фракцию продукта кристаллизуют из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением 1,13 г целевого продукта в виде мелкодисперсного светло-белого твердого вещества (выход=63%).
Т.пл.=134°С; [&agr;]D23=-57° (c=0,37; CHCl3).
ПРИМЕР 4 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-бутоксикарбонил-5-тио- -D-ксилопиранозид
ожидаемый продукт получают в виде белого хлопкообразного твердого вещества (выход=85%) после кристаллизации из диэтилового эфира по методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что пропилхлорформиат заменяют бутилхлорформиатом.
Т.пл.=120°С; [&agr;]D23=-51° (c=0,45; CHCl3).
ПРИМЕР 5 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-(2-метилпропоксикарбонил)-5-тио- -D-ксилопиранозид
Ожидаемый продукт получают в виде мелкодисперсного белого твердого вещества (выход=89%) по методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что пропилхлорформиат заменяют 2-метилпропилхлорформиатом.
Т.пл.=114°С; &lqb;&agr;]D23=-43° (c=0,415; CHCl3).
ПРИМЕР 6 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-(2-метоксиэтоксикарбонил)-5-тио- -D-ксилопиранозид
Ожидаемый продукт получают в виде светло-белого порошка (выход=80%) по методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что пропилхлорформиат заменяют 2-метоксиэтилхлорформиатом.
Т.пл.=118°С; [&agr;]D23=-69° (c=0,65; CHCl3).
ПРИМЕР 7 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-(2-пропенилкарбонил)-5-тио- -D-ксилопиранозид
Ожидаемый продукт получают в виде порошкообразного белого твердого вещества (выход 8%) по методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что пропилхлорформиат заменяют аллилхлорформиатом.
Т.пл.=120°С; [&agr;]D22=-57° (c=0,46; CHCl3).
ПРИМЕР 8 4-Метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-O-(этенилоксикарбонил)-5-тио- -D-ксилопиранозид
Ожидаемый продукт получают в виде белого порошка (выход=57%) по методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что пропилхлорформиат заменяют винилхлорформиатом.
Т.пл.=120°C; [&agr;]D23=-45° (c=0,47; CHCl3).
ПРИГОТОВЛЕНИЕ I 2(1,1-Диметилэтил)диметилсилилоксиэтилхлорформиат
Раствор 3,1 г (17,6·10–3 моль) 2-(1,1) Готовят диметилэтил)диметилсилилоксиэтанол и 1,3 мл (19,3·10-3 моль) пиридина в 15 мл дихлорметана и этот раствор добавляют по каплям к смеси 10 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле ( т.е. 19.3.10-3 моль фосгена) и 10 мл дихлорметана, охлажденного до 0°С. По окончании добавления реакционную среду перемешивают в течение 2 часов, а затем снова доводят до комнатной температуры.
Затем в смесь барботируют поток аргона в течение 30 мин для удаления остаточного фосгена. Остаточный раствор используется непосредственно для следующего этапа синтеза.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ II 4-Метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-О-[[2-[1,1-диметилэтил] )-диметилсилилоксиэтоксикарбонил-5-тио- -D-ксилопиранозид
Раствор 500 мг (1,5·10-3 моль) 4-метил-2-оксо-2H-1- Получают бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозид и 50 мг (0,41·10-3 моль) 4-диметиламино)пиридина в 25 мл пиридина. Этот раствор добавляют по каплям к раствору хлорформиата, полученному в Препаративном препарате I, при перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мл дихлорметана и 100 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (3/7 по объему) с получением 1,13 г целевого продукта в виде пастообразного твердого вещества светло-желтого цвета (выход 79).%).
ПРИМЕР 9 4-Метил-2-оксо-2H-1-бензопиран-7-ил 2,3,4-три-O-(2-гидроксиэтоксикарбонил)-5-тио- -D-ксилопиранозид
880 мг (0,95·10-3 моль) соединения, полученного согласно препарату II, растворяют в 40 мл ацетонитрила и добавляют 0,25 мл 40%-ной плавиковой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9/1; об./об.) в качестве элюента с получением 486 мг целевого продукта в виде белого порошка (выход=87%).
Т.пл.=97-98°С; [&agr;]D25=-76° (c=0,35; CHCl3).
Фармакологическая активность некоторых соединений по изобретению была продемонстрирована с помощью теста, воспроизводящего венозный тромбоз и имеющего следующий протокол проведения: г, разделенных на группы по 10 животных в каждой.
Испытываемые продукты вводят перорально (в тюбике), растворенные или суспендированные в ПЭГ 400, или путем внутривенной инъекции, растворенной в ПЭГ 400. Концентрацию соединений рассчитывают так, чтобы количество абсорбированного раствора составляло 2 мл/кг при пероральном введении и 1 мл. мл/кг внутривенно. Соединения обычно вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг. Если тест проводят после перорального введения, вводимое количество рассчитывают так, чтобы оно соответствовало примерно 2·10-5 моль/кг. Тромбоз индуцируют через время Т (2 часа, 4 часа или 8 часов) после введения продукта, и образовавшийся тромб удаляют и взвешивают. Чтобы вызвать этот тромбоз, создают венозный стаз при гиперкоагуляции в соответствии с методикой, описанной WESSLER (J. Applied Physiol. 19).59, pp. 943-946), в качестве гиперкоагулянта использовали раствор активированного фактора X (Ха) с концентрацией 7,5 нКат/кг, поставляемый компанией Bioogenic. Полученные результаты, выраженные в процентах ингибирования, рассчитанных по отношению к массе тромба, полученного в отсутствие активного начала в носителе, представлены в Таблице I ниже.
Активность испытуемых соединений проверяли в различных дозах после их перорального (п.о.) или внутривенного (в.в.) введения. Тромбоз индуцировали через 4 или 8 часов после перорального введения соединения и через 2 часа после внутривенного введения. Для сравнения в таблице I также показаны результаты, полученные с 4-метил-2-оксо-2Н-бензопиран-7-ил 5-тио- -D-ксилопиранозидом, который описан в ЕР-А-0421829.цитировано выше и обозначено буквой D в указанной таблице I (это соединение нерастворимо в растворителях для инъекций, особенно в воде и ПЭГ 400, и его нельзя вводить внутривенно).
После внутривенного введения соединения по изобретению проявляют антитромботическую активность, которая по существу эквивалентна активности, достигаемой при пероральном введении продукта сравнения D, хотя начало действия происходит быстрее. Эти соединения, которые сохраняют хорошую активность при пероральном введении, могут быть представлены либо в форме для инъекций для получения быстрого эффекта, либо в форме для перорального всасывания, чтобы избежать проблем или рисков, связанных с повторными инъекциями.
Они могут быть приготовлены с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами для получения формы для прямой инъекции, формы для инъекции, которую готовят непосредственно перед применением, или твердой формы для перорального введения, например, желатиновой капсулы или таблетки, каждая единица которых содержит от 25 до 500 мг по крайней мере одного из соединений формулы I.
ТАБЛИЦА I
(Я)
Деятельность i.v.
Деятельность п.о.
Деятельность п.о.
(мг/кг)
(мг/кг)
(мг/кг)
Товар
р
Т = 2 часа
Т = 4 часа
Т = 8 ч
Бывший. 1
—Ч4
84% (5)
87%
(9)
66%
(9)
Бывший. 2
—Ч3—Ч4
73% (5)
Бывший. 3
—(Ч3)2—Ч4
71% (5)
Бывший. 4
—(Ч3)3—Ч4
60% (5)
Бывший. 5
—Ч3—СН(Ч4)2
65% (5)
Бывший. 6
—(Ч3)2—ОЧ4
52% (5)
Бывший. 7
-Ch3-CH═Ch3
66% (5)
Бывший. 8
-CH═Ch3
65% (5)
Бывший.