Тиреотропный гормон. Тиреотропин гормон
Тиреотропный гормон
Строение тиреотропного гормона
Тиреотропный гормон гипофиза – димерный белок, состоящий из двух неодинаковых гликопротеидных субъединиц. Первичная структура тиреотропного гормона была расшифрована в 1971 г., а вскоре были идентифицированы и его высшие структуры. Тиротропин с молекулярной массой 30 кД синтезируется в тиреотрофных клетках передней доли гипофиза. В отличие от пептидных гормонов гипофиза, представленных в основном одной полипептидной цепью, тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин) является сложным гликопротеином и содержит, кроме того α- и β- субъединицы, которые в отдельности биологической активностью не обладают.
Полностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина быка, овцы и человека: α-субъединица, содержащая 96 аминокислотных остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза, т.е весьма консервативна и почти не имеет межвидовых различий; β-субъединица тиротропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков, отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. β-субъединица обеспечивает взаимодействие гормона с рецептором. Вместе с тем свободная β-субъединица неактивна и проявляет биологическую активность только в комплексе с α-субъединицей. По мнению ряда авторов, α-субъединицей является не только активатором, но и протектором β-субъединицы от действия протеиназ.
Синтез тиреотропного гормона
Образование ТТГ контролируется гормонами гипоталамуса тиреолиберином и тиреостатином. Тиреолиберин является трипептидом, состоящим из глутаминовой кислоты, гистидина и пролина. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ в кровяное русло. Его так же называют тиреотропин релизинг – гормон (ТРГ). Он достигает переднего гипофиза через гипоталамо – гипофизарную портальную циркуляцию. ТРГ, очевидно, секретируется эпизодически, так как идентифицирована пульсация секреции ТТГ. Тиреостатин блокирует секрецию ТТГ, а так же снижает уровень cAMP в гипофизе. Кроме того, регуляторами синтеза ТТГ являются гормоны щитовидной железы по принципу отрицательной обратной связи, происходит снижении транскрипции генов α- и β-субъединиц ТТГ, а так же гормона ТРГ. В дополнение к тиреотропному релизинг – гормону и тиреоидным гормонам другие вещества гипоталамического происхождения играют некоторую роль в регуляции секреции тиреотропного гормона. К ним относятся соматостатин, нейротрансмиттер дофамин и глюкокортикоиды.
Рис. Регуляция секреции тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом: положительные эффекты тиреотропина релизин-гормона (ТРГ) гипоталамуса и негативные эффекты циркулирующих Т3 и Т4.
Пик секреции ТТГ отмечается в часы, непосредственно предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи.
Функции тиреотропного гормона в организме
Основная биологическая функция тиреотропина – стимуляция синтеза и секреции йодтиронинов (Т4 и Т3) в щитовидной железе. ТТГ стимулирует рост эпителиальных клеток фолликул щитовидной железы, усиливает синтез в них кислых мукополисахаридов и накопление их в коллоиде [14]. Воздействуя по мембранно – опосредованному механизму на клетки щитовидной железы, он стимулирует образование тиреоглобулина – предшественника тиреоидных гормонов. ТТГ усиливает захват и активный перенос йодидов из крови в щитовидную железу, йодирование тирозиновых радикалов в молекуле тиреоглобулина, пиноцитоз тиреоглобулина в коллоид щитовидной железы, активирует процесс разжижения коллоида, захват коллоидных капель и тиреоглобулина и высвобождение йодтиронинов в кровь. ТТГ является активатором всех фаз секреторного цикла тироцитов, но прежде всего способствует резорбции тиреоглобулина, отщеплению от него Т4 и Т3 и выделению гормонов в кровь. Так же ТТГ оказывает влияние на пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов с преобладанием свойств индуктора иммунной толерантности в норме и превалированием свойств сенергиста ростового фактора лимфоцитов при сформированном Th2 – типе иммунного ответа, т.е. является функциональным аналогом ИЛ – 2, но с более выраженным иммуномодулирующим и иммунорегуляторным действием.
biofile.ru
Тиреотропный гормон
Тиреотропный гормон, или ТТГ, тиреотропин, тиротропин (англ. thyrotropine, TSH, thyroid stimulating hormone) — тропный гормон передней доли гипофиза.
Химический состав
По химическому строению тиротропин является гликопротеидным гормоном.
Тиреотропный гормон состоит из двух субъединиц (α и β), связанных между собой нековалентной связью. α-субъединица также представлена в других гормонах (фоллитропин, лютропин, хорионический гонадотропный гормон).
Каждый из этих гормонов также имеет β-субъединицу, которая и обеспечивает специфическое связывание гормонов со своими рецепторами.
Рецепторы тиреотропина находятся на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы. Отдельные субъединицы не активны. Выделенный тиреотропин действует и на аденогипофиз, в результате чего тормозит свой синтез.
Аналогичный гормон также секретируется в эпифизе.
Регуляция выделения тиреотропина
Выделение тиреотропина регулируется системой с отрицательной обратной связью, а также рилизинг-факторами, которые выделяются нейросекреторными клетками гипоталамуса.
Физиологическая роль
Тиреотропин, воздействуя на специфические рецепторы, находящиеся на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы, стимулирует выработку и активацию тироксина.
Рецептор тиреотропина относится к суперсемейству мембранных GPCR, сопряженных с Gs-белком (белком, активирующим аденилатциклазу). Активируя аденилатциклазу, он увеличивает потребление йода клетками железы.
Последующее увеличение уровня сАМР обусловливает действие ТТГ на биосинтез трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) (синтез длится около минуты), которые являются важнейшими гормонами, регулирующими рост и развитие.
Кроме того, тиреотропин вызывает некоторые длительные эффекты, для проявления которых требуется несколько дней.
Это, например, увеличение синтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, увеличение количества и размеров тиреоидных клеток.
Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная зависимость: превышение концентрации тироксина (Т4) некоторого уровня приводит к снижению выработки ТТГ, понижение концентрации Т4 относительно этого уровня повышает выработку гормона.
Тиреотропин, воздействуя на периферические рецепторы к ТТГ в щитовидной железе, также повышает активность селен-зависимой монодейодиназы периферических тканей и чувствительность рецепторов тканей к тиреоидным гормонам, тем самым как бы «подготавливая» ткани к воздействию тиреоидных гормонов.
Особенности тиреотропина
Для тиреотропина характерны суточные колебания секреции.
Наибольшая концентрация ТТГ в крови наблюдается в 2-4 часа ночи, ненамного она понижается до 6-8 часов утра, наименьшее количество ТТГ приходится на 17-19 часов.
При бодрствовании ночью нормальный ритм секреции этого гормона нарушается. Концентрация тиреотропина понижается при беременности. Также с возрастом ТТГ становится немного больше, уменьшается выброс гормона в ночное время суток.
В больших концентрациях и при продолжительном воздействии тиротропин вызывает пролиферацию ткани щитовидной железы, увеличение её размеров и массы, увеличение количества коллоида в ней, то есть её функциональную гипертрофию.
www.sdorov.ru
| Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система: Желудок: гастрин · грелин · 12-перстная: CCK · GIP · секретин · мотилин · Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) · Подвздошная кишка: энтероглюкагон · Печень/другое: Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1, IGF-2) Жировая ткань: лептин · адипонектин · резистин Скелет: Остеокальцин Почки: JGA (ренин) · перитубулярные клетки (EPO) · кальцитриол · простагландин Сердце: натрийуретический пептид (ANP, BNP) |
dic.academic.ru
Тиреотропный гормон
Значение термина Тиреотропный гормон в Энциклопедии Научной Библиотеки
Тиреотропный гормон - ТТГ или тиротропин, представляет собой гликопротеиновый гормон с молекулярной массой 28000-30000 Да. Он состоит из α- и β- субъединиц, синтез которых в тиротрофах переднего
 | |
| Гены тиреотропного гормона человека |
Хромосомная локализация и число генов, кодирующих синтез гликопротеиновых субъединиц некоторых гормонов
| Хромосома | ||
| Локализация | Число генов или псевдогенов | |
| Общая α-субъединица | 6 | 1 |
| β-субъединица хорионического гонадотропина | 19 | 7 |
| β-субъединица фолликулостимулирующего гормона | 11 | 2 |
| β-субъединица лютеинизирующего гормона | 19 | 1 |
| β-субъединица тиреотропного гормона | 1 | 1 |
β-Субъединица содержит одну олигосахаридную цепь и имеет апопротеиновую компоненту, состоящую из 112 аминокислот, отличающихся последовательностью соединения от других гормонов. Структурная организация этой субъединицы является критической детерминантой проявления тиротропина биологической активности. Однако, специфичность пространственной структуры молекулы тиреотропный гормона, определяющая возможность взаимодействия с мембранными рецепторами и развитие биологических эффектов, возникает только после нековалентного связывания α- и β-цепей молекулы. Кроме того, для усиления биологической активности тиротропина и скорости его метаболизма необходимо гликозилирование молекулы тиротропина в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тиротрофов (см. рис.).
Известны случаи наличия у детей точечных мутаций гена, кодирующего синтез β-цепи тиреотропный гормона. Следствием такого аутосомного рецессивного нарушения является невозможность структурно измененной β-субъединицы вступать во взаимодействие с α-субъединицей и образовывать биологически активный тиротропин. У детей с подобной патологией наблюдаются клинические признаки гипотиреоидизма.
Концентрация тиреотропный гормона в крови колеблется с периодом около 1,8 часа и достигает своего максимума в интервале между полуночью и 4-мя часами утра. Нормальные пределы колебаний содержания ТТГ в крови составляют от 0,5 до 5,0 мкЕд/мл. Секреция ТТГ минимальна в послеобеденные часы суток. Большая разница в концентрациях ТТГ в различное время суток не оказывает существенного влияния на концентрации тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина в циркуляторном русле, поскольку в организме имеется большой пул внетиреоидного тироксина. Время полужизни ТТГ в плазме крови составляет около получаса, а его продукция за день равна около 40-150 мЕд. Уровень тиротропина повышается при первичном гипотиреоидизме, может возрастать после частичной тиреоидэктомии и (или) после радиойодтерапии новообразований щитовидной железы. Он понижается при гипертиреоидизме, может быть пониженным или нормальным при вторичном гипотиреоидизме. Кроме тиротропина в сыворотке крови может также содержаться α-субъединица тиротропина в количестве около 0,5-2,0 мкг/л. Ее концентрация может быть более высокой при ТТГ-секретирующих опухолях гипофиза и у женщин после наступления менопаузы.
Синтез тиротропина осуществляется в тиротрофах переднего отдела гипофиза. Эти клетки составляют около 5% от других клеточных популяций. Синтез тиротропина регулируется многими биологически активными веществами. Среди них особо важное место занимают тиреоидные гормоны и ТРГ гипоталамуса (действие ТРГ описано в предыдущем разделе).
Согласно классической схеме, тиреоидные гормоны по каналу отрицательной обратной связи подавляют синтез тиротропина, действуя как непосредственно на сами тиротрофы, так и через уменьшение секреции ТРГ гипоталамусом. Синтез и секреция тиреотропный гормона подавляется при повышении уровня тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина в сыворотке крови (например, при гипертиреоидизме) и стимулируется при понижении уровня тиреоидных гормонов (например, при гипотиреоидизме). При повышении содержания 3,5,3'-трийодтиронина внутри тиротрофа резко уменьшается уровень мРНК как β-, так и α-субъединиц, но более чувствительной к этим изменениям является мРНК β-субъединицы. Так, при длительном действии 3,5,3'-трийодтиронина содержание мРНК этой субъединицы в тиротрофах уменьшается до следовых количеств. Этот эффект достигается тиреоидными гормонами на уровне торможения скорости транскрипции гена, которая падает после связывания гормонов с их рецепторами.
Через изменение числа рецепторов может регулироваться общая и пороговая чувствительность тиротрофов к действию как ТРГ, так и тиреоидных гормонов. Таким образом, их действие на синтез и секрецию ТТГ является взаимодополняющим и коррегирующим.
Биогенные амины серотонин и дофамин могут ингибировать секрецию ТТГ гипофизом. Введение антител к серотонину увеличивает базальный уровень ТТГ и потенцирует ответную реакцию повышения уровня ТТГ на действие холода. Базальный уровень секреции тиротропина, равно как и уровень секреции, стимулируемый действием ТРГ, быстро уменьшается под влиянием дофамина и его агониста бромокриптина. Это является результатом быстрого (в течение нескольких десятков минут) торможения дофамином транскрипции генов обоих субъединиц ТТГ. Дофамин уменьшает внутриклеточный уровень цАМФ, от которого также зависит экспрессия генов, кодирующих синтез ТТГ.
Подобным, ингибирующим действием на базальную секрецию ТТГ и на секрецию, стимулируемую действием ТРГ, обладает также и соматостатин. Его ингибирующее действие более выражено при низких концентрациях тиреоидных гормонов.
Соматостатин может связываться в гипофизе и других структурах мозга с несколькими типами специфических, высокоаффинньх к нему рецепторов. При этом свое ингибирующее действие на секрецию ТТГ он может оказывать либо через систему циклических мононуклеотидов, либо вызывая гиперполяризацию мембраны тироцитов через изменение состояния потенциалзависимых калиевых каналов, что в конечном итоге ведет к снижению внутриклеточного уровня кальция.
Цитокины интерлейкин-1 (ИЛ-1) и в меньшей степени интерлейкин-6 (ИЛ-6) вызывают преходящее уменьшение содержания в плазме крови тиротропина и общих уровней тироксина и 3,5,3'-трийодтиронина, но увеличивают уровень свободного тироксина. Снижение в крови общего уровня тиреоидных гормонов является, как полагают, результатом прямого ингибирующего влияния этих цитокинов на функцию тиротрофов и ингибирующего действия на образование гормонов щитовидной железой. Кроме того, ингибирующее действие ИЛ-1 может быть также результатом его влияния на секрецию в гипоталамусе соматостатина или ТРГ.
Ингибирующим эффектом на секрецию тиреотропного гормона обладают норадреналин и глюкокортикостероиды, что может иметь отношение к регуляции уровня ТТГ и функции щитовидной железы при стрессе, а также к суточному ритму изменения уровня ТТГ. Острые или хронические заболевания также могут сопровождаться подавлением секреции ТТГ с последующим восстановлением при выздоровлении. Существование зависимости образования и секреции ТТГ от действия некоторых лекарственных средств, состояния стресса и наличия у человека соматических заболеваний должно учитываться врачом при интерпретации результатов исследования уровня тиротропина.
Тиротропин является основным регулятором функций тироцитов, действующим на большинство этапов синтеза, хранения и секреции тиреоидных гормонов. Пролиферация клеток, размер фолликулов и самой щитовидной железы также зависят от действия ТТГ.
Все эти эффекты являются результатом сложного комплекса биохимических и физико-химических реакций, которые протекают вслед за связыванием тиротропина с рецептором ТТГ, расположенным на базальной мембране тироцита и активацией связанной с G белком аденилатциклазы, а также активацией фосфатидилинозитольной системы фосфолипазой С.
Так как тиротропин-рецепторное взаимодействие является ключевым для влияния ТТГ на тиреоидные функции, то нарушение этого взаимодействия, например, при изменении структуры рецептора или его аффинности к ТТГ, может играть важную роль в патогенезе ряда заболеваний щитовидной железы. В частности, изменение структуры ТТГ рецептора в результате мутации гена, кодирующего его синтез, приводит к понижению или отсутствию чувствительности тироцитов к действию ТТГ и развитию врожденного первичного гипертиреоидизма.
Рецептор ТТГ был впервые выделен в 1986 году. Он оказался очень нестабильным при попытке его дальнейшей очистки и поэтому сведения о его структуре и свойствах получены косвенными методами исследования (кинетика связывания с тиротропином, моноклональными антителами и др.). В настоящее время осуществлено клонирование этого рецептора и установлена его первичная структура в виде гликопротеиновой цепи из 744 аминокислотных остатков.
Согласно модели трехмерной организации рецептора ТТГ, он относится к семейству 7-TMS (т.е. содержит в своей структуре 7 трансмембранных сегментов), ГТФ-зависимых, мембраносвязанных рецепторов, и состоит из трех структурных доменов: цитоплазматической, мембраносвязанной и внеклеточной (рис.).
Внутриклеточная часть представлена карбоксильным полипептидным сегментом, состоящим из 82 аминокислот; внутримембранная часть полипептидной цепи семь раз пронизывает плазматическую мембрану. Эта часть представляет собой β-субъединицу. Внеклеточная часть рецептора представлена гликозилированной полипептидной цепью, которая состоит из 397 аминокислот и является α-субъединицей рецептора.
Конформация внеклеточной части рецептора образуется тремя внеклеточными петлями (часть пептидной цепи с 366 по 317 аминокислотный остаток), которые являются продолжением мембраносвязанной части рецептора. Внеклеточный сегмент содержит, как полагают, основную часть мест связывания ТТГ, но в целом эффективность связывания ТТГ с рецептором сильно зависит от его трехмерной пространственной структуры.
Механизм внутриклеточной передачи сигнала и роль в этой передаче различных участков рецептора ТТГ пока точно не установлены, но очевидно, что внутриклеточной передаче сигнала предшествует этап связывания гормона с внеклеточной частью рецептора. Вероятно, что следствием этого связывания является изменение конформации внутримембранной части рецептора, которое ведет к взаимодействию цитоплазматического домена с G-белком. Диссоциация G-белка на Gap и Gy субъединицы ведет к образованию Gs-комплека, который, связываясь с аллостерическим центром аденилатциклазы, активирует образование цАМФ. цАМФ служит аллостерическим регулятором активности многих ферментов. В результате этих и ряда других сопряженных процессов активируются процессы поглощения тироцитами йодида, его транспорта и включения в структуру тиреоглобулина. В этих процессах важную роль играет также повышение внутриклеточной концентрации кальция.
Влияние ТТГ на транспорт йодид-иона является двухфазным. Вначале может наблюдаться потеря некоторой части йодида железой в результате усиленного гидролиза тиреоглобулина и повышения концентрации йодида в тироцитах. Затем выход йодида сменяется повышением его захвата тироцитами железы. Известно, что йод, поступивший в тироцит, для его включения в структуру тиреоглобулина должен быть активирован путем перевода в высокоэнергетическое состояние. Этот процесс осуществляется при участии фермента тиреопероксидазы, уровень мРНК которой возрастает под действием ТТГ. ТТГ быстро увеличивает активность НАД+-зависимой киназы и через активацию фосфолипазы С процессы гидролиза фосфатидилинозитола, что вместе с повышением уровня цАМФ ускоряет секрецию тиреоидных гормонов. Также увеличивается активность 5'-дейодиназы тироцитов щитовидной железы, способствующей сохранению высвобождающегося при ее участии йода в железе.
Под действием ТТГ активируются процессы образования псевдоподий, ускоряющих резорбцию тиреоглобулина из коллоида в тироциты, ускоряется образование в фолликулах коллоидных капель и гидролиз в них тиреоглобулина под действием лизосомапьных ферментов.
Параллельно активируется метаболизм тироцита, что сопровождается увеличением скорости поглощения тироцитами глюкозы, кислорода, окисления глюкозы и образования НАДФН2, необходимого для осуществления пероксидазной реакции. Усиление поглощения глюкозы под действием ТТГ достигается за счет индукции транскрипции гена переносчика глюкозы и усиления действия протеинкиназы А. ТТГ увеличивает также содержание цАМФ и экспрессию гена гексокиназы-1. Спустя несколько часов после введения ТТГ увеличивается синтез ДНК, мРНК, ускоряется синтез белков и фосфолипидов, которые необходимы для роста и увеличения числа тироцитов и образования фолликулов. Ускоряются синтез предшественников пуриновых и пиримидиновых оснований, активируются многие другие процессы каждого из этапов синтеза и секреции тиреоидных гормонов.
При длительном действии ТТГ на тироциты (более 2 часов) его эффекты могут ослабевать. Это явление получило название десенситизации рецепторов. Его причинами могут быть снижение чувствительности рецепторов, снижение их числа в мембраносвязанной форме, уменьшение аффинности к гормону или снижение эффективности процессов, следующих после связывания гормона с рецептором. Молекулярные механизмы десенситизации на сегодня остаются полностью неизвестными.
Уже упоминалось, что строение α-субъединиц ТТГ и гонадотропина одинаково. Возможно, что именно это структурное сходство является одной из причин того, что при высоких концентрациях гонадотропин может конкурировать за связывание с рецепторами ТТГ и через активацию фосфатидилинозитольного пути и увеличение активности аденилатциклазы стимулировать образование и секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Известны случаи тиреотоксикозов у больных с заболеваниями, сопровождающимися повышением уровня гонадотропина (например, при хорионэпителиоме).
Рецептор ТТГ способен связываться не только с тиротропином, но и с аутоантителами, стимулирующими этот рецептор. Такое связывание имеет место при аутоиммунном тиреоидите (болезни Грейвса). Источником этих антител являются β-лимфоциты сенсибилизированные к тироцитам. Аутоантитела известны также как тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины. Они связываются с рецептором ТТГ и действуют на тироциты железы подобно тому, как это наблюдается при действии ТТГ. При этом продолжительность вызываемых действием антител эффектов значительно больше, чем при действии ТТГ.
Обнаружено также, что рецептор ТТГ способен связываться с аутоантителами, которые могут блокировать взаимодействие этого рецептора с ТТГ. Это может приводить к развитию атрофического тиреоидита, гипотиреоидизма и микседемы. При детальном изучении точной локализации мест связывания рецептором ТТГ, стимулирующих или блокирующих аутоантител оказалось, что эти места локализованы в различных участках внеклеточной части рецептора (рис.). Весьма вероятно, что локализация места связывания аутоантител на внеклеточном участке рецептора может иметь значение в клинических особенностях нарушений функции щитовидной железы.
Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, расположен в коротком плече 14-й хромосомы (14q31). Известны случаи мутаций, сопровождавшихся аутоактивацией рецепторов и проявлявшихся клиническими формами гипертиреоидизма. При этом обнаруживалось нарушение структуры и свойств внутриклеточной части рецептора. Описаны также мутации, приводившие к нарушению структуры внеклеточной части рецептора и понижению его чувствительности к ТТГ. Это сопровождалось повышением уровня ТТГ в сыворотке крови при неизмененной функции щитовидной железы.
Результаты многих экспериментов на животных показывают, что почки являются одним из основных органов элиминации тиреотропного гормона из крови. При определении различий уровней радиоактивной метки в артериальной и венозной крови в разных органах (мышца голени, органы брюшной полости, почка, щитовидная железа) выявлено, что только почка экстрагирует и выводит из крови значительные количества тиротропина.
 | Гены тиреотропного гормона человека >>>> |
 | Биосинтез тиреотропного гормона >>>> |
 | Сульфатирование тиротропина >>>> |
 | Взаимодействия между модуляторами тиротрофов >>>> |
 | Важные взаимодействия в тиротрофе >>>> |
 | Регулирование синтеза тиреотропного гормона >>>> |
 | Рецептор тиреотропного гормона >>>> |
 | Рецептор тиреотропного гормона >>>> |
читайте так-же
Статья «Тиреотропный гормон» была прочитана 33618 разenc.sci-lib.com
Поиск по сайту
Email рассылка
Узнавай первым
об обновлениях на сайте по Email БЕСПЛАТНО! Как только на сайте появятся новые посты, видео или фото, Ты сразу же будешь извещен об этом одним из первых.
Новое на сайте
Новое на форуме
Нет сообщений для показа
